东罗马是悲催的，同时也是非常幸运的；东罗马是幸运的，同时也是非常悲催的。东罗马延续了一千年，但那是悲壮的一千年。它于强敌入侵前从罗马帝国分裂而来，随后一直与强敌有缘，遭受匈奴人暴虐，被萨珊波斯狂打，让阿拉伯人屡屡围攻首都，被塞尔柱突厥人蚕食，被诺曼人、威尼斯人、德意志人群殴，最终灭于奥斯曼土耳其人之手。东罗马皇帝几乎都是在悲情中度过的，有雄才大略的不多，善于抓住战略机会的不多，虽然上天屡屡给它生存和复兴机遇，但最终还是于绝望之中灭亡了。千年悲情，千古历史教训。
匈奴人发起试探性进攻时，罗马帝国皇帝狄奥多西一世已经死去。根据其遗嘱，罗马帝国一分为二。这着实让原以为罗马帝国会动员起来全力与其决战的匈奴人欣喜不已。不过，令匈奴人更欣喜的是，还没等他们决定先进攻东罗马还是西罗马，东罗马居然有人邀请他们率军进入其国内。
准备得好不如碰得巧。匈奴人立即决定先搞定东罗马，再去攻打西罗马。
公元400年，在首领乌丹率领下，匈奴人大举进入东罗马——不是以侵略者身份出现，而是以朋友身份前往。
东西罗马皇帝分别是亲兄弟阿卡迪乌斯和霍诺里乌斯，朝政大权分别被哥特人鲁菲纳和汪达尔人斯提里克把持。因为对伊利尔利卡的归属问题有争议，鲁菲纳和斯提里克互不相让，导致东西罗马之间产生了仇恨——东西罗马是按照前皇帝狄奥多西一世的遗嘱和平分家的，皇帝为亲兄弟，本没什么深仇大恨。
当匈奴人入侵东罗马时，西罗马的实际控制者斯提里克不仅没有给予支援，还趁机率军进入东罗马。东罗马实际控制者鲁菲纳鼓动皇帝阿卡迪乌斯做出强烈反应，要求斯提里克返回西罗马，否则兵戎相见。斯提里克没有打败东罗马的把握，只好将部众交给手下的哥特将军干纳斯，自己返回西罗马，给了东罗马皇帝一个面子。不过，这却给东罗马带来了灾难。
干纳斯没有斯提里克理智。同为哥特人的鲁菲纳见是自己的同胞率军来到君士坦丁堡，就放松了警惕。就在鲁菲纳与阿卡迪乌斯出城劳军时，干纳斯趁机砍掉了鲁菲纳的脑袋，控制了东罗马皇帝阿卡迪乌斯，成为东罗马实际控制者。
哥特人信仰基督教阿利安教派，东罗马人信仰东正教，因而哥特人干纳斯在东罗马并不受欢迎。不仅如此，他还跟东罗马的皇后不和。于是，东罗马从皇室到民间都憎恨干纳斯以及他所率领的哥特军。随着仇恨升级，一场动乱爆发——君士坦丁堡市民屠杀了干纳斯的部下。干纳斯仓皇出逃，来到多瑙河下游，请匈奴人帮他杀回君士坦丁堡。
匈奴首领乌丹在接待干纳斯时砍下了他的脑袋，并派人送到君士坦丁堡，交给东罗马皇帝阿卡迪乌斯，以表示与东罗马友好。虽然乌丹内心迫切想到东罗马抢掠一番，但他认为这时入侵，时机并不成熟。
匈奴人没趁东西罗马分裂之际大肆进攻东罗马，是给东罗马的一个良机。东罗马也确实利用此机会稳定了下来，并有了一定程度的发展。
在麻痹东罗马几年后，乌丹认为侵略东罗马的时机成熟了。公元408年，他亲自率军侵入东罗马。东罗马军诱敌深入，寻机突袭匈奴人。匈奴人深入东罗马境内，抢掠了很多财物，满载而归。东罗马在途中设伏，将匈奴主力军打得惨败，乌丹也差点儿被杀。
这一战为东罗马赢得了主动——乌丹战败后，再也没有入侵过，其继任匈奴首领俄塔也没敢进攻东罗马。直到卢阿继任匈奴首领时，匈奴人才连续入侵色雷斯和马其顿尼亚，对东罗马进行战略性试探。
东罗马派出军队迎战，但匈奴人并不与之决战，而是采取长期战争骚扰的策略——东罗马军主力来了，他们就逃跑；主力走了，他们就攻击小股东罗马军。
这种长期骚扰战术让东罗马吃不消了。公元431年，东罗马皇帝狄奥多西二世正式答应每年向卢阿缴纳350磅黄金，并允许匈奴人进入几个指定城镇进行互市贸易。这是东罗马历史上首次花钱买和平，也是后来查士丁尼一世对萨珊波斯软弱的重要影响因素。
东罗马屈服求和，卢阿答应了，但他手下的一部分人不满卢阿的高压统治，纷纷逃往东罗马。不满卢阿统治的一些匈奴部落也纷纷自行与东罗马签订合约，逼迫东罗马缴纳保护费，并承诺：如果发生战争，他们就帮助东罗马打退任何来犯的敌人。
当时，以卢阿为首的匈奴人是悬在东罗马头上的一把剑，随时都可能发动战争。东罗马想利用匈奴人对抗匈奴人，就答应与他们签订和约，并缴纳保护费。因为不答应，东罗马就面临进攻，而卢阿不仅不会来救助，还可能趁火打劫。东罗马皇帝狄奥多西二世认为此举是一箭双雕，但没想到一下子激怒了卢阿：东罗马与不服卢阿的匈奴部落签订和约，简直就是与匈奴内部的反叛分子里应外合，共同对付自己。公元432年，卢阿要求东罗马宣布与那些匈奴部落签订的和约无效。
狄奥多西二世害怕卢阿发动战争，连忙派人前往交涉。不过，当东罗马使者抵达匈奴边境时，却得知卢阿已死，匈奴已经由布雷达和阿提拉共同执政。
公元435年，布雷达和阿提拉在马盖斯附近的草原上与东罗马使者谈判。他们根本就不给东罗马使者余地，直接宣布条约内容，逼迫对方签字。和约内容让东罗马偷鸡不成蚀把米：
1.凡是卢阿要求引渡的匈奴叛国者，东罗马须立即将他们抓捕，遣送回国，尤其是避居在君士坦丁堡的两位匈奴部落王子必须要用钉子钉死；
2.废除一切与其他匈奴部落订立的条约，承认只有布雷达和阿提拉才有订立条约的权力；
3.每年交付给匈奴人的保护费进行合理上调：由于以前匈奴只有一位国王，而现在有两位，保护费得上涨100%；
4.东罗马在多瑙河岸开设市场，向匈奴供给物资；
5.在匈奴的东罗马俘虏如果逃跑的话，每跑一个，就向东罗马罚款8枚金币。
面对气势汹汹的匈奴人，东罗马使者根本不敢反驳，全盘接受了。阿提拉为了让东罗马自觉遵守条约，不敢阳奉阴违，特意邀请两位使者参观匈奴人进攻西徐亚与日耳曼部落的屠杀表演，对东罗马进行暴力威慑。
没有做好翻脸的准备，也没有对抗匈奴人报复的实力，东罗马皇帝狄奥多西二世想玩“以夷制夷”战略，不仅颜面丢尽，还给东罗马带来了沉重的经济负担。
和约签订后，布雷达和阿提拉专注于征服匈奴内部不服的部落，进一步整合匈奴人的势力。公元444年，布雷达死去，阿提拉成为匈奴唯一的国王，也征服了在欧洲的所有匈奴部落。而此期间，东罗马皇帝狄奥多西二世苟延残喘，并没实施什么振兴措施，每年老老实实地如约缴纳保护费。
阿提拉坚相信自己是世界上最伟大的君主，曾傲慢地对东罗马人说：“在罗马的广大疆土中，任何安全或难以攻克的堡垒和城市都不存在。假如喜欢的话，我们都可以将它从地面上抹平。”东罗马人听到此话，只有磕头恭维的份儿。阿提拉心满意足，见从东罗马那里捞不到什么大油水了，就将战争目标转向萨珊波斯。
萨珊波斯正处在上升时期，与匈奴人死磕。匈奴人与波斯人一番恶战后，因为无法取胜而不得不退兵。阿提拉从来不愿做赔本买卖，决定在东罗马身上弥补与萨珊波斯作战的损失。强权就是如此不讲理，东罗马即使小心翼翼也躲不过飞天横祸。
阿提拉率匈奴军一举攻克多瑙河附近的君士坦提亚堡，赶走或杀死了在那里做生意的东罗马商人。东罗马皇帝狄奥多西二世不敢宣战，而是派人去问阿提拉为何攻占君士坦提亚堡。阿提拉说，马尔格斯的主教进入匈奴国亵渎了匈奴的皇家墓地，并偷窃了国王的财宝。同时要求东罗马必须立刻逮捕主教及其同党，并退赔赃物。
匈奴人无故破坏和约，发动战争，还反咬一口，威胁勒索。东罗马皇帝狄奧多西二世忍无可忍，回绝了阿提拉的要求。阿提拉于是命匈奴人在附近大肆抢掠。
面对东罗马的灾难，马尔格斯的主教亲自派人同阿提拉谈判，并提出解决方案——市民开城门投降，主教本人逃跑。匈奴人的目的是抢掠财物，阿提拉见马尔格斯的主教愿意主动献城，这既便于抢劫，又能迅速突破东罗马的边境防线，就同意了。
匈奴人抢掠了马尔格斯，并两次大规模入侵，赢得了三次大会战，占领了东罗马70座城市。匈奴骑兵一直深入到达达尼尔海峡和希腊温泉关，威胁东罗马首都君士坦丁堡。
内心畏惧匈奴人的东罗马皇帝狄奥多西二世被迫迎战，但屡战屡败。为了自保，狄奥多西二世动员君士坦丁堡所有劳力，在60天内修好首都的城墙。但是，无论城墙多么高大，君士坦丁堡的军民面对气势汹汹的匈奴人却没有丝毫的斗志，投降论调到处蔓延。虽然狄奥多西二世信誓旦旦地表示头可断、血可流，誓与匈奴对抗到底，但君士坦丁堡的军民龟缩在城里不愿出战，眼睁睁地看城外的军队被匈奴一扫而光。
幸好君士坦丁堡的城墙非常坚固，匈奴人不善于攻坚作战。阿提拉包围君士坦丁堡很长时间，却始终找不到突破城墙的办法。双方再这样僵持下去，对谁也不利，于是又不得不重开谈判。
公元448年，双方终于签订和约，结束战争。新的和约条款如下：
1.东罗马割让从多瑙河南岸到色雷斯大片国土给匈奴，并将居民全部撤走，这些地方的面积按照匈奴人的计算方法为15天的旅程；
2.为了补偿匈奴的战争花费，东罗马支付6000磅黄金给阿提拉。保护费提高到每年2100磅黄金；
3.东罗马立即将被俘的匈奴人释放，并交出为东罗马而战的所有匈奴人（包括匈奴治下的欧洲蛮族人），而被匈奴俘虏的东罗马人则需要每人支付12枚金币的赎金。
被匈奴人打得惨败的狄奥多西二世没有丝毫讨价还价的本钱，唯有全盘接受。和约签订后，不仅那些帮助东罗马的蛮族部落憎恨狄奥多西二世背叛和出卖了他们，无数被割让地区的东罗马臣民还不得不背井离乡，无数人家破人亡。不少东罗马居民拒绝迁走，这又惹怒了阿提拉。他要求狄奥多西二世对此做出解释。狄奥多西二世只好一边耐心解释，一边耐心地劝导那些居民顾全大局，搬出被割让地区。
为了避免再次遭到入侵，狄奥多西二世派出使团前往匈奴与阿提拉谈判。使团从君士坦丁堡出发，向西走了13天，行进千余里，才抵达东罗马的新边境，然后渡过多瑙河进入匈奴国地盘。在匈奴人百般刁难下，他们最终见到了阿提拉。
东罗马使者与阿提拉谈了几天后，阿提拉才表示了“他的大度和慷慨”：一些东罗马俘虏被允许以较低价格赎身。
就在这时，一件意外的事发生了：东罗马使团有刺客——狄奥多西二世的当权宦官克莱萨菲亚斯唆使艾德孔寻机刺杀阿提拉的秘密曝光。
阿提拉派人带着“证据”到君士坦丁堡，找狄奥多西二世讨说法。匈奴使者径直闯进东罗马皇宫，厉声喝问克莱萨菲亚斯。另一位使者也呵斥狄奥多西二世“不应该如一个邪恶的奴隶那样秘密谋害主人”，向他下达最后通牒：立刻奉上克莱萨菲亚斯的狗头，否则就毁灭他的帝国，当然也包括他本人在内。
狄奥多西二世惊呆了，立即派出一个最高级别求饶使团，带着能凑出的全部礼物去哀求阿提拉饶恕。阿提拉的自尊心得到极大满足后，看在格外厚重礼物的份儿上，赦免了狄奥多西二世。此时，东罗马的颜面再一次扫地，在匈奴人面前如同奴隶一般，以至于匈奴首领阿提拉都可怜狄奥多西二世，主动展示他的“大度和慷慨”：保证遵守和平条约，释放大量俘虏，放弃多瑙河南岸原属于东罗马的大片领土。
事实上，那片领土的人和村庄城镇都已经被抢光、烧光、杀光，匈奴人留着也没多大用处，还给东罗马，只不过是等他们建设好了，好再去抢。
公元450年，一生被匈奴人蹂躏得毫无尊严的东罗马皇帝狄奥多西二世去世。他姐姐巴尔吉莉阿继位，成为东罗马历史上第一位女皇。巴尔吉莉阿选择元老院议员马尔西安做丈夫，共同统治已经破败到极点的东罗马。
还别说，巴尔吉莉阿和马尔西安的政治能力确实比狄奥多西二世强。他们积极采取措施摆脱匈奴人无休止的压榨，为日后东罗马复兴奠定基础。马尔西安决定改变忍辱偷生的国策，反对继续向阿提拉奉献大笔财物求和。当时，东罗马国库早已经被匈奴人掏空。他认为，东罗马的蛮族士兵不见军饷不打仗，应该把从国民那里搜刮来的钱财用来整顿军队，而不是一味地向匈奴人屈服。至于如何不惹怒匈奴人引来战争，马尔西安想了个办法，派人去阿提拉那里哭穷：东罗马已经没钱交保护费了，即使你来抢，依然还是没有。
东罗马使者见了阿提拉后，非常悲情地哭穷。阿提拉发现，与以奴隶自居的狄奥多西二世比起来，东罗马新皇帝要强硬得多，竟然敢摆出“要钱没有要命一条”的姿态。他审时度势，综合考虑了时局，认为东罗马确实已被洗劫到了赤贫的地步，与其继续与它较劲儿，逼它个鱼死网破，还不如暂时饶了它，等它把自己养肥了再宰。
阿提拉大手一挥：没钱交保护费，那就算了吧，我不在乎那几个钱，你们皇帝也没必要那样可怜兮兮的了。
此后，阿提拉抢掠西罗马去了，暂时将东罗马晾在一边。东罗马哭穷出乎意料地赢得了生机。当然，东罗马的危机并没解除，不得不继续哭穷和小心翼翼，唯恐惹怒匈奴人。
直到公元453年，东罗马、西罗马以及欧洲其他蛮族部落迎来了光明：“上帝之鞭”阿提拉在新婚之夜暴死。随后，阿提拉儿子们彼此不服，发生了内讧。公元455年，阿提拉的亲信、格皮达王阿尔达里克带头造反，联合蛮族部落在诺都河畔围攻匈奴。阿提拉大儿子埃拉克被杀。阿提拉的王廷成为阿尔达里克的战利品，其余各蛮族部落也纷纷瓜分阿提拉的遗产。
强大的匈奴不复存在，东罗马人不用再像奴隶般苟延残喘了。不仅如此，东罗马人的信心得到了空前提高。公元468年，阿提拉另一个儿子邓吉西齐率领匈奴军渡过多瑙河，进攻东罗马。东罗马一改以往望风而降的状态，不仅不愿受匈奴人宰割，并且决定通过一场战争来雪耻。东罗马人同仇敌忾，大败匈奴人。邓吉西齐命丧疆场，他的头被悬挂在竞技场上，让君士坦丁堡的人泄愤。
此后，虽然有几支匈奴军进攻过东罗马，但东罗马都给予积极抵抗，最终将其打败。直到匈奴被来自亚洲的阿瓦尔部落所征服，消失在历史长河之中，东罗马再也没在匈奴人面前让一点儿步。这些小胜利虽然在历史长河中不值一提，却激发了东罗马人的复兴希望。此后，东罗马开始了雄心勃勃的复兴计划。
匈奴灭亡了，东罗马虽然免于亡国，劫后余生，迎来了复兴的机会，但并不是没有外患——不得不应对各蛮族侵扰。因此，东罗马一边治疗匈奴蹂躏带来的伤，一边防御周边蛮族部落的入侵，同时注意缓和与东部强邻萨珊波斯的关系，避免双方爆发大规模战争。
匈奴危险消除十几年后，公元476年，西罗马灭亡。西罗马的灭亡，有东罗马皇帝的“功劳”，因而他理所当然地认为自己是罗马帝国唯一的继承者，以恢复旧罗马帝国为己任，以收复西罗马故地为己任。东罗马数任皇帝都有类似想法，查士丁尼一世是最明显的，甚至是近乎疯狂的。
查士丁尼一世复辟旧罗马帝国的政治理想又带有宗教狂热的色彩，极富进攻性。西罗马故地被日耳曼蛮族瓜分，那些蛮族国家统治者都信奉基督教阿里乌斯派。该教派主张基督是上帝创造的人而不是神，因而不能与上帝同日而语，同时反对教会占有过多财富，尤其是地产。东罗马也是旧罗马帝国的一部分，是罗马正统教会在东方的中心。阿里乌斯派与罗马正统教会的教义之争，被认为是蛮族国家与罗马权威分庭抗礼。正在复兴之中的东罗马帝国显然不能接受。
自4世纪以来，基督教成为罗马国教。罗马皇帝被认为是基督教正统的保护者，罗马帝国和基督教世界是一而二、二而一的关系。查士丁尼一世是强硬的正统教徒，也是东方基督教正统的保护者和最高主教。他立志荡平蛮族国家，收复西罗马故地，重建政治宗教双重统一的罗马帝国。
为了实现这个宏愿，查士丁尼一世的一切经济政策和宗教政策，都以收复西罗马故地为中心。查士丁尼一世及其前任皇帝一改此前奢靡的生活，厉行节约，为收复西罗马故地而积累财富，充裕国库。
为了保障收复西罗马失地时有足够的军费，查士丁尼一世不惜委任酷吏，施行苛政，横征暴敛。当时，主管财政的最高行政长官是卡帕多西亚·约翰，既不惧怕上帝又不顾惜世人，对百姓家中每只瓶罐都不放过。
此外，为了增加收入，查士丁尼一世实行专卖制度，国家掌握获利丰厚的丝绸专卖权，还增收一种附加的土地税，一年得金币达3000磅之巨。
查士丁尼一世在财政税收上采用竭泽而渔的办法，主要是为了保证他放手进行西部战争的后勤需要。这一目的也决定了他同教会的关系。
查士丁尼一世的宗教政策有很大灵活性。他主张“皇帝教皇合一论”，认为国家的统治者既是皇帝又是教皇，同时握有最高的世俗权力和最高的神权。他积极维护教会的权益，打击异教徒，于公元529年封闭了新柏拉图学派设在雅典的“学园”。他虽给予教会许多支持和特权，但自认为拥有并实际行使着干预教会事务的权力，视教会为国家的仆人、政治的工具。而西部的罗马教皇主张教权与皇权分开，甚至认为教权应该高于皇权。这是与查士丁尼一世的宗教观念相违背的。不过，查士丁尼一世采取了实用主义态度，极力交好（实为控制）以罗马教皇为首的西部教会，以便在“收复”西罗马故地时取得那里教会的支持。
公元528年，查士丁尼一世下令编纂帝国法典，编写出《民法大全》，字里行间充斥着对昔日罗马帝国光景的追念和赞颂，它明确肯定皇帝的专制权力：皇帝是唯一的立法者、唯一有权解释法律者，皇帝“至高无上，至圣至明”。
查士丁尼一世又进行内政改革，赋以行省长官以军事和行政全权，大大加强了中央对地方的控制和盘剥；元老院和城市“吉莫”（带有自治性质的市民组织）在政治生活中的影响都下降了。中央集权和专制君权在政治上保证了查士丁尼一世贯彻自己的政治主张，促使他为实现恢复旧罗马帝国的政治理想而奋斗了一生，虽然最后造成了灾难性的后果。
要收复西罗马故地，东罗马还需要安抚好东部的萨珊波斯。东罗马和萨珊波斯双方长期处在敌对状态中，而且长期势均力敌，谁也消灭不掉谁。为了实现自己的伟大计划，东罗马皇帝查士丁尼一世决定与萨珊波斯议和。
公元532年，查士丁尼一世同波斯新王科斯洛兹订立“永久和约”，东罗马以支付代守帝国边境费用的名义给波斯1.1万磅黄金。这一和约的签订确定了查士丁尼一世东方政策的基本原则，即对波斯以防御为主，即使花钱买和平，也要避免与萨珊波斯开战，以尽可能保证西部征服战争所需的兵力。
此时，在西罗马故地，查士丁尼一世意欲进攻的汪达尔王国、东哥特王国内部动荡不安，社会矛盾尖锐。日耳曼蛮族上层统治者背弃昔日的军事民主传统，成为新兴的封建主阶级，同本族平民的矛盾日多，便以加紧侵占当地罗马人的地产来转移矛盾。蛮族同罗马人的冲突又因宗教矛盾和民族矛盾而加剧。
蛮族王国的统治不稳固，给查士丁尼一世收复西罗马故地以可乘之机。各蛮族王国统治者对查士丁尼一世的复辟活动认识不清楚。他们本族的文化十分落后，受罗马旧制影响很深，虽然他们灭亡了西罗马，却在名分上不敢僭越东罗马皇帝，多以为“罗马皇帝就是人间上帝，对之忤逆之人必犯深重罪孽”。东罗马大军压境时，各蛮族国家惊慌失措，没有及时联合起来抵抗，以致被东罗马军各个击破。
公元533年，东罗马军进攻北非的汪达尔王国，揭开了长达20年的收复西罗马帝国故地战争序幕。
早在公元439年，汪达尔人在该萨利克率领下由西班牙跨海攻入北非，占领迦太基城，建立了汪达尔王国。公元476年，西罗马灭亡时，该萨利克同东罗马订立和约，双方相安无事相处了多年。汪达尔人信奉阿里乌斯教派，不能宽容其国内的罗马人信仰正统基督教，对其压迫非常重，甚至罗马元老被囚入狱，沦为奴隶，没收财产，也是极其常见的。一些北非的基督教会人士和罗马元老逃到君士坦丁堡，恳请东罗马皇帝查士丁尼一世收复帝国失地，驱逐蛮族和异端。
还没等查士丁尼一世出兵，前罗马帝国皇帝瓦伦丁尼亚的外孙、汪达尔新王希尔得利克就派人到君士坦丁堡表示亲善，并下令停止对汪达尔国境内的罗马人进行宗教迫害。查士丁尼一世接受了他的亲善，并和他保持良好的私人交情，劝说他臣服于东罗马。查士丁尼一世认为，如果汪达尔国能臣服东罗马，那么对收复西罗马故地将会起到良好的示范效应。
但是，查士丁尼一世的愿望落空了。公元530年，不满国王亲罗马政策的汪达尔贵族，在盖利麦领导下废黜了希尔得利克，拥立盖利麦为王。东罗马向盖利麦发出最后通牒，要他把希尔得利克安全送到君士坦丁堡，结果被严词拒绝。查士丁尼一世认为，征服北非的时机已到，就匆匆与萨珊波斯媾和，准备对汪达尔人发动战争。
查士丁尼一世认为，这场战争名正言顺，教会、大臣们和民众将会大力支持他收回对北非统治权，支持他洗雪汪达尔人攻占罗马城所带来的耻辱。但是，东罗马众大臣与查士丁尼一世的看法并不一致，并不认为那是收复失地，而是一场新的征服。他们都强烈反对开战。
卡帕多西亚·约翰向查士丁尼一世力陈远征北非的危险和困难：汪达尔军虽较该萨利克时代战斗力有很大下降，训练与战术也稍逊于东罗马军，但仍不失为一支劲旅，有三四万骑兵，而且海军称雄于西地中海，远比东罗马可用于远征北非的兵力强大。
查士丁尼一世一心想收复西罗马故地，对该劝阻置若罔闻，从东部前线召回猛将贝利撒留，让他全权指挥北非战事。在查士丁尼一世心目中，收复西罗马故地远比在东方与萨珊波斯争夺领土有意义。而事实上，东方的萨珊波斯已经非常强大，强大到对东罗马的生存有威胁。
公元533年6月，贝利撒留率军乘船从君士坦丁堡出发前往北非。当时，他麾下只有1.6万人，其中有5000骑兵，这是东罗马能从东部前线抽调的最大兵力。不过，兵力虽然单薄，但贝利撒留是久经沙场的老将，有勇有谋，善于趋利避害，率领船队躲过了汪达尔海军的攻击，出其不意地在迦太基城以南约240公里处登陆。汪达尔王盖利麦在此之前一直没有认真备战，而且已经把舰队主力和5000人派往撒岛去镇压叛乱。得到东罗马军入侵的消息，他下令处死希尔得利克，率兵迎击东罗马军。
9月13日，双方在突尼斯城附近的阿得齐姆激战。战争刚开始时，汪达尔人占上风，但是盖利麦因兄弟战死悲痛不已，放弃了对军队的指挥，导致汪达尔人一时大乱。贝利撒留趁机收集散兵反攻，获得战争的胜利。盖利麦只得率残部向西退到努米底亚。贝利撒留并不追击，而是率军北上，直取迦太基城。9月15日，东罗马军攻下该城。
贝利撒留预判汪达尔人一定会反攻，便抓紧时间加强工事，准备粮草。12月，汪达尔人大举反攻迦太基城。早已经做好准备的东罗马军在贝利撒留的指挥下，又一举将汪达尔人击败，将其主力歼灭。到公元534年，汪达尔王国被灭亡。东罗马收复了西罗马在非洲的故地。
贝利撒留以少胜多，顺利灭掉汪达尔王国，给了查士丁尼一世巨大信心。在征服汪达尔王国后，查士丁尼一世立即着手全盘复辟罗马旧制。各教堂一律复归正统基督教。所有汪达尔人不得担任公职，汪达尔战俘成为东罗马官兵的奴隶。查士丁尼一世宣布将罗马元老被剥夺的地产一律归还给他们的后代，可是年代久远，地产往往已易手多人，归还原主的法令很难实行。不久，这些措施引发一些动乱。东罗马军不得不去进行镇压。一直到公元548年，东罗马在北非的统治才相对稳定下来。
在征服汪达尔人不久，查士丁尼一世挟着胜利的余威发动了进攻东哥特人的战争。
东哥特国王狄奥多里克，一度与东罗马以及意大利的罗马元老维持着比较友好的关系。到他晚年时，那种友好关系不复存在了——东哥特贵族凭借武力和特权侵占意大利罗马元老的地产，同罗马人的矛盾日益尖锐。
而查士丁尼一世与罗马教皇以及西部教会改善了关系，同时在东罗马大肆迫害阿里乌斯派。信奉阿里乌斯派的东哥特人对此极其不满。意大利罗马人中的亲东罗马势力却因此受到鼓励而有所抬头。狄奥多里克虽然尽量避免与东罗马正面冲突，但镇压意大利亲东罗马的势力毫不手软。
狄奥多里克死后，其外孙阿特拉里克成为国王，实权则掌握在王太后阿拉马松塔手里。阿拉马松塔自幼受罗马教育，服装打扮学罗马妇女，佩耳环头饰。她代表亲罗马一派的东哥特贵族——这些人主要是狄奥多里克周围的宫廷近臣，此时他们势力已有所削弱。受罗马文化影响较小的东哥特军事贵族，日益强烈要求对东罗马和意大利的罗马元老采取更强硬政策。他们轻慢阿拉马松塔，不让她用罗马文化教育年轻的国王，而让国王同东哥特武士一起习武练兵。这些东哥特军事贵族拒绝罗马化，还欺负王太后，为其国内的安定埋下了隐患。
公元534年，阿特拉里克酗酒而死，阿拉马松塔地位不稳。鉴于受到国内军事贵族的欺负，处境危险的阿拉马松塔派密使赴君士坦丁堡见查士丁尼一世，表示准备把意大利交还东罗马。随后，她又立表兄弟狄奥达特为国王，企图继续掌握实权。谁知，狄奥达特当上国王后，翻云覆雨，反把阿拉马松塔囚禁，随后将其处死。
查士丁尼一世得知此消息，意识到即将到手的意大利又飞了，便以此为借口向东哥特兴师问罪。东罗马使节到东哥特威胁狄奥达特：你摊上大麻烦了，我们皇帝此次不达目的决不休战！
狄奥达特向东罗马提出的求和条件几近投降。查士丁尼一世依然轻蔑地拒绝了，下令东罗马军向东哥特进攻。不过，相对于征服汪达尔，攻打东哥特的战争超出了他的预料。
公元535年9月，东罗马军占领达尔马提亚。12月，贝利撒留统率8000人登陆西西里岛，当地东哥特军未经认真抵抗就投降了。第二年6月，贝利撒留率军攻入意大利本土，包围那不勒斯城。意大利的罗马人多倾向于东罗马，但除少数元老贵族外，一般人对这次战争并无很高热情，他们所关心的是如何避免或减少战争对自己的危害。
东哥特王狄奥达特幼习希腊哲学，处世奸诈多变，却文弱无统帅之才。面对东罗马军的进攻，他惊慌失措，甚至与东罗马密议投降。那不勒斯失陷后，东哥特人废黜并处死狄奥达特。公元536年11月，东哥特人推举战士出身的维提却斯为王。
为了巩固自己的王位，维提却斯强娶阿拉马松塔的女儿马他松塔为王后，然后率领东哥特主力离开罗马城，北上集中到拉温那，以便对付与东罗马结盟来攻的法兰克人，并防止罗马城的居民从内部作乱。
事实上，维提却斯北上之举是一条下策。他不仅错误地以主力去对付次要的敌人(法兰克人此时已答应同东哥特人媾和)，而且因为强迫罗马城的居民宣誓效忠东哥特，并将一大批罗马元老作为人质押解到拉温那，激化了同罗马人的矛盾。
维提却斯抗敌坚决，但目光短浅，看不到意大利罗马人同东罗马人的矛盾，致使东哥特人在意大利陷入孤军作战的窘境，他注定将为自己的错误决策付出惨重代价——因为他的对手是东罗马名将贝利撒留，一个战场经验十分丰富且善于抓住战机的人。
公元536年12月，贝利撒留率领东罗马军进攻罗马城。罗马教皇和居民献城投降。人数不多的东哥特守军不战而走。这让维提却斯大吃一惊，不得不改变策略，准备率军夺回罗马城。
公元537年2月至公元538年3月，维提却斯率东哥特军围攻罗马城。当时，东哥特军号称15万，又多数是骑兵，缺乏攻城经验和器材。贝利撒留早就料到东哥特人会反攻，事先做好了充分准备，贮存粮草，修整城墙，准备好强弓硬弩。东哥特人拙于射箭，东罗马士兵却擅长此道，给攻城者以极大杀伤。东哥特人进攻了很久，都不能踏进罗马城一步。
由于长期被围困，饥饿和伤亡使罗马居民十分恐慌。但是，维提却斯却下令处死充当人质的罗马元老，丢失了劝诱罗马居民投降的机会，在客观上帮助贝利撒留巩固了后方。
东哥特人屯兵城下，久攻不克，粮草、士气都发生了问题，又有恶疫来袭，不得已同贝利撒留休战三个月。贝利撒留同意休战，暗中则派人去寻求援军。
过了段时间，东罗马援兵到来，又风传马他松塔打算叛变，嫁给东罗马某将领。维提却斯只好匆匆撤离罗马城。
围攻罗马城失利，大伤东哥特的元气。虽然维提却斯依然统率部下拼力苦战，不过，他的军事才干远远不如对手贝利撒留，无论怎么顽抗，失败都是迟早的事。公元540年，贝利撒留率军占领东哥特王国都城拉温那，维提却斯被俘。残余的东哥特人退居波河以北地区。
正在准备趁机消灭东哥特人残部时，东罗马遭到萨珊波斯背后捅刀。原来，维提却斯曾遣使游说波斯王科斯洛兹，请他趁查士丁尼一世移兵意大利的时机进攻东罗马。波斯打算扩张领土，索取重金，同时又害怕东罗马在西部战争中取胜而增大实力，就在公元540年破坏和约，入侵东罗马统治下的叙利亚、亚美尼亚、伊比利亚，并乘虚而入，直抵黑海沿岸。
东罗马军主力都在意大利攻打东哥特人，其最英勇善战的将领贝利撒留也在西边前线，因而萨珊波斯抓住空档并获得了不少战果。查士丁尼一世一边调兵抵抗，一边筹划着向萨珊波斯求和——他并不是怕萨珊波斯人，而是想换取一点儿时间，集中精锐力量先收复西罗马故地。
公元545年，查士丁尼一世以5000磅黄金为代价，同波斯订立为期5年的休战协定。随后，他继续以精锐之师投入意大利对东哥特作战。
然而，东罗马在意大利稍稍站稳脚跟，就开始压迫当地的罗马人。其时，贝利撒留已奉诏返回君士坦丁堡，查士丁尼一世派遣“财政专使”亚历山大到拉温那。财政专使是查士丁尼一世新设的官职，专门负责新征服地区的税收事务。担任该官职的人以其所征收的1／12作为自己的俸禄，因此搜刮甚为酷烈。
亚历山大宣布提高给东罗马士兵增加薪饷的条件门槛，激起了士兵的怨恨。他又以赔偿皇帝损失为借口向意大利罗马人勒索巨款，凡在过去40年中担任过东哥特官职的人俱不能免。经历战乱的意大利本来已是残破不堪，亚历山大却大力推行以苛重著称的东罗马税制，激起各方不满，一时大失人心。
东哥特新国王托提拉利用东罗马大失人心的机会，率军南下，获得节节胜利，于公元543年收复那不勒斯，于公元545年底重新包围罗马城。东罗马在意大利的统治处在危机之中。
托提拉在诸蛮族国王中是一个杰出人物。他不仅在军事上沉重打击了企图征服意大利的东罗马军，而且采取了一系列同查士丁尼一世复辟计划针锋相对的政治和社会经济措施。他的政治纲领就是驱逐东罗马侵略者，恢复东哥特对意大利的统治。他清醒地看到，意大利的罗马人与东罗马有很深的矛盾，查士丁尼一世恢复旧罗马帝国的本质是把他的专制统治强加给意大利人。东哥特人是可以同意大利的罗马人联合的。为争取罗马人的同情和支持，托提拉严肃军纪，禁止士兵抢劫财物、伤人妻女。
此外，托提拉正确地认识到建立和维护同意大利的罗马人的友好关系，对于抗击东罗马军入侵具有重大意义。托提拉宣布，免除隶农对主人、自由农民对东罗马的义务，隶农的地租和自由农民的税收转交东哥特。这样一来，既取得了东哥特所需的给养，又承认了意大利下层群众趁战乱夺取地主土地的事实，从而赢得很多意大利人的拥护。
东哥特军第二次包围罗马城历时整整一年。不过，这次东哥特人内部比较团结。相对应的是，查士丁尼一世虽然派贝利撒留返回意大利率军作战，但因为忌怕将领专权自重，不愿授以统一指挥军事的大权，致使东罗马各将领不能很好地配合。
托提拉在战争中也显示了较高的军事才能。他并不强攻罗马城，而是严密封锁运粮进城的道路，扫清罗马城周围的敌人。罗马城内饥荒日甚，待援无望，人心惶惶。公元546年12月，在内应接引下，东哥特人攻入城内。
托提拉对敌视东哥特而拒不投降的罗马元老痛加斥责，并没收他们的财产。他认为，罗马城及周围地区已破败不可守，不久就率军撤出罗马城。
当然，托提拉并没有摆脱蛮族领袖所常有的局限。他不能在名分上摒弃东哥特对于东罗马的从属地位，也不能彻底破坏罗马旧制，强化东哥特的国家机器。他不仅采取讨好罗马元老的措施，还数次向查士丁尼一世求和。
查士丁尼一世虽然因在意大利连遭挫折而大为沮丧，但仍顽固地拒绝同东哥特媾和。在缓和同萨珊波斯的紧张关系后，查士丁尼一世委任太监那西斯为指挥意大利战事的统帅，并招募三四万新军增援在意大利的东罗马军。
公元552年，东罗马军大败东哥特军于意大利中部的塔地那，托提拉阵亡。公元554年，那西斯率军又消灭了东哥特人的残余势力，并驱逐法兰克人到阿尔卑斯山以北，从而实现了查士丁尼一世征服意大利的梦想。
同一年，西班牙的西哥特首领国发生内战，阿那塔其推翻国王阿吉拉，自立为王。他请求查士丁尼一世派兵来支援他。东罗马军借机占领了西班牙东南部的许多城市。
复辟旧罗马帝国是查士丁尼一世一生怀抱的政治理想。汪达尔王国和东哥特王国被剿灭，北非和意大利被征服，查士丁尼一世的人生理想似乎快实现了。可惜，他的理想、他的活动都背离历史前进的方向，他的事业也就不可能真正成功。他非但没有重建成旧罗马帝国，而且把东罗马推到了崩溃的边缘。
查士丁尼一世收复西罗马故地的行为，本质上是一种对外侵略扩张，而且是以维护奴隶制经济为目的。无论是在意大利还是在东罗马国内，奴隶制生产关系在6世纪早已崩溃瓦解，查士丁尼一世以恢复罗马旧制的名义侵占北非和意大利，就不能不在各个方面起到维护甚至加强残存的奴隶制度的作用。这是逆历史而行的。
西部战争耗去了东罗马大量的财力、兵力。阿那斯塔修斯一世留下的黄金有32万磅之多，查士丁尼一世将之挥霍殆尽。开支浩大，于是就加紧对人民的盘剥，所设新税竟达18种之多。到查士丁尼一世晚期，东罗马的国家财政仍不免破产。为保证西部战争的进行，查士丁尼一世在公元545年与波斯议和后，大量裁减东部驻军，并长期拖欠他们的薪饷，实际上是放松了对东罗马本土的防守。
公元562年，东罗马被迫以屈辱条件同波斯订立“五十年和约”，每年“补贴”波斯黄金3万索里达（古代罗马帝国的货币）。当东罗马军在北非和意大利不断征战和庆祝胜利时，斯拉夫人联合保加尔人不断入侵巴尔干半岛，抵达亚得里亚海、科林斯湾、爱琴海沿岸，威胁到东罗马的心脏地区。
在东部的退让并没有在西部得到补偿，东罗马对北非、意大利的统治也不稳固。在北非，柏柏尔人不断袭击东罗马军。在意大利，东罗马的重税盘剥激起人民的强烈不满，东罗马的希腊文化传统与意大利的拉丁文化传统的差异又促使反东罗马的情绪高涨，查士丁尼一世不得不给当地的居民一定的自治权力。国力衰弱的东罗马此时已无力派重兵守卫新征服地区。公元568年，伦巴德人攻入意大利北部，后又南下，东罗马在意大利只剩下几个设防城市及其周围的狭小地区。而东罗马本土则受到波斯人和斯拉夫人越来越严重的威胁。
事实上，东罗马努力一统罗马是不可能的。因为东、西部教会的分裂倾向是东、西罗马社会发展不平衡的结果，非人力所能扭转。查士丁尼一世为讨好西部教会而压制一性派（在基督教里，认为耶稣的本性仍然和神性在一起而非人性，即使他已经在人间实现了人的生死轮回。一性论学说宣称，在耶稣基督人的里面只有一个神性而非两个，即神性和人性，正如公元451年卡尔西顿宗教会议上所宣称的一样。当时，东罗马帝国居民以信仰一性派为主）的政策，加深了东罗马的埃及、叙利亚诸行省同中央政府的矛盾，加剧了东部教会内部的不和，不利于统治。为调和同一性派的矛盾，他于公元546年发布所谓“三章令”，谴责在查尔西顿会议上已恢复名誉的提奥多勒等三人（被一性派视为“异端”的提奥多勒等三人）；553年又召集第五次全体教会会议(君士坦丁堡会议)以确认“三章令”。但查士丁尼一世此举不仅受到查尔西顿派（与一性派相对立的基督教派别。当时，西罗马帝国居民多信奉此派别）的西部教会的强烈反对，也未能平息一性派的不满。后来，西部教会虽被迫屈从皇帝的旨意，但东、西部教会从此嫌隙日深。
查士丁尼一世在他当政的最后几年转向一性派，同西部教会关系十分紧张。统一东、西部教会于东罗马的控制之下，重建理想化的、旧罗马帝国时代的“独一的教会”，是查士丁尼一世复辟活动的一个重要方面，也是以失败告终。
晚年的查士丁尼一世体弱力衰，沉溺于神学之中，无心亦无力理事，东罗马国敝民穷，内外不安。查士丁尼一世的倒行逆施引起人民群众的怨恨。公元565年，在举国上下一片咒骂声中查士丁尼一世死去，留给他的继承者的并不是他曾致力去复辟的、大一统的罗马帝国，而是一个风雨飘摇、危机四伏的国家。这一切的根源，就是查士丁尼一世不顾实际情况固执地收复西罗马故地。
查士丁尼一世在收复西罗马故地时，几次以不惜忍受屈辱、割地赔款，积极主动与萨珊波斯议和，将军队主力放在西部战场上。这一方面是他对自己梦想的执着追求，另一方面是他坚信萨珊波斯不足以对东罗马构成致命威胁，其进攻仅仅是想趁火打劫，获得点儿利益而已，花钱买和平的付出，远远不及在西部战场获得的多。在他眼里，收复西罗马故地不仅会占领很多土地，夺取很多财富，还能增强他作为基督教正统派大主教的权威。
萨珊波斯是查士丁尼一世实现梦想最大的障碍，但他却从未真正将其当作战略对手，甚至从未想过要去征服，而仅仅是寄希望萨珊波斯在他收复西罗马故地时不捣乱而已。这个不理性的看法导致东罗马多次不败而败，在战争尚未真正决出胜负时，就主动求和，接受屈辱条件。
萨珊波斯于公元224年建国，两年后消灭西亚强国帕提亚，并占领其故地。但是，在很长时间，萨珊波斯畏于罗马帝国的势力，一直避免与其发生军事冲突。而罗马疲于应付各种内乱和外患，也没精力去攻打萨珊波斯。
罗马帝国分裂后，东罗马和西罗马不同程度上面临着蛮族的侵扰。萨珊波斯也逐渐发展壮大起来，开始向西扩张，于是跟东罗马的冲突不可避免地产生了。
公元487年，科巴德一世登上波斯王位。他好大喜功，试图像其远祖一样以武力对外征服，扩大自己的版图，传布祅教。波斯王也是集政权与教权一身的。因此，萨珊波斯的扩张不仅仅是掠夺财物和占领土地，还有将其文化和宗教强行输出或者传播出去的目的。他先指挥由波斯人、匈奴人和阿拉伯人组成的联军，征服上美索不达米亚和亚美尼亚。见东罗马人并没过激反应，又于公元502年率领联军围攻阿米达城。这一战，波斯军打得很辛苦，鏖战80天，连续击败东罗马军的反击，才攻陷该城。
时任东罗马皇帝的是阿纳斯塔修斯一世。因面临着东哥特国王狄奥多里克的进攻，他无力与波斯军进行长期战争。萨珊波斯也因遭到阿瓦尔人的入侵，而被迫从战争中撤军。
双方都没精力继续打下去，也没真正分出个胜负，因为东罗马根本就没动员军队，仅仅是利用原来派驻的守军迎战而已。之后，他们就开始谈判。公元505年，双方签订和约，东罗马以1000磅黄金为代价收复阿米达城，双方维持原有边界。双方第一次大规模战争就这样不了了之，当时谁也没有真正战胜谁，谁都不认为自己输了。
公元527年8月，东罗马皇帝查士丁一世去世，查士丁尼一世继位。当时，东罗马正处在内外交困之中。查士丁尼一世为自己确定了政治目标，力争“收复”西部领土，恢复基督教的罗马帝国。随后，他推出了一系列政策，旨在加强自身实力，以便实现目标。向东方进攻，以便消除西征时的后顾之忧，就是其政策之一。于是，东罗马和萨珊波斯的战争就不可避免了。
公元527年，查士丁尼一世任命贝利撒留为东罗马军东方战线统帅，负责夺取高加索通往黑海的出海口，使东罗马人能参加对东方的贸易，并牢牢掌握小亚细亚地区的统治权。贝利撒留膂力过人，性情坚韧，有胆有识，颇具大将风范，而且与查士丁尼一世私交甚好。他一到任，就全力抓两件事：整饬军纪，提高军队的战斗力；加强防务，在尼西比斯修筑要塞。
已经年老的科巴德一世得到消息后，决定先发制人，在公元528年先向东罗马宣战。他派大将扎基西斯率领3万大军，向贝利撒留指挥的东罗马军发动猛烈进攻。贝利撒留手下共有2.5万人，是一支由东罗马人和蛮族人混合编成的队伍，与波斯军相比，无论在数量上和质量上都处于劣势。
扎基西斯指挥波斯兵勇猛冲杀，很快就占据了主动，击败了东罗马军。首战失利后，贝利撒留冷静地分析了双方的力量对比和战场形势。他认为，在敌强我弱的形势下，应当主动后撤，集中力量，待敌人战线拉长和力量分散之时再主动出击，与敌人决战。确定战略后，贝利撒留下令东罗马军全线后撤，到德拉城集合。
此时，萨珊波斯的军事统帅由贝利则斯接任。因为初战告捷及顺利进军，贝利则斯误认为年轻的贝利撒留无计无谋、胆小如鼠，以为东罗马军不堪一击，德拉城唾手可得。公元530年，他率领4万精锐波斯大军直扑德拉城。
贝利撒留唯有完全依靠城防工事的保护与敌人周旋。他在城内布置了大批军队，在开阔平坦的城外挖掘纵横交错的交通壕，以掩护待命出击的骑兵。刚愎自用的贝利则斯十分轻敌，认为波斯军很快就会击败东罗马军并攻占城池。
战斗开始后，萨珊波斯军发起猛烈进攻，东罗马军接连失利，中军发生动摇。就在危急时刻，贝利撒留指挥埋伏在两翼的骑兵出击，出其不意地从两个方面夹击波斯军侧后。在东罗马骑兵的冲击下，波斯军阵脚大乱，全军溃败。统帅贝利则斯看到大势已去，弃军逃走。波斯士兵丢弃武器，四散奔逃，有5000人阵亡、8000人被俘。
公元531年，波斯军渡过幼发拉底河，从叙利亚沙漠方向发动进攻。贝利撒留统兵2万前往援救。波斯军发动多次进攻，都被贝利撒留巧妙挫败。但是，东罗马军中的骄傲轻敌情绪日益高涨，加上当时的贝利撒留尚不满26岁，其部下诸将欺其年轻，经常不服从他统辖，全军缺乏行动一致性。
本来，贝利撒留制定了通过拉锯战来消耗波斯军有生力量的战略，但他的部将急于立功，不遵守他的命令，轻举妄动，擅自出击，以致在卡尔基斯城附近轻易与波斯军主力交战。在战斗中，位于东罗马军右翼的阿拉伯人在波斯士兵拼死攻击下临阵逃脱，使东罗马军陷入绝境。在贝利撒留的激励下，东罗马军左翼的步兵在幼发拉底河岸背水一战，最终顶住了波斯骑兵的冲击，并趁夜巧妙渡河撤退，摆脱了危险。波斯军取得了卡尔基斯会战的胜利。
公元531年秋，波斯国王科巴德一世逝世，国内发生继嗣之争，政局动荡不安。双方的战斗尚未结束，此时正是东罗马军寻机打击萨珊波斯的绝佳机会，但东罗马皇帝查士丁尼一世为了恢复西罗马故地，准备集中全力对非洲用兵，进攻汪达尔王国。他急于结束与波斯的战争，不顾有利形势，主动求和。公元532年，双方签订和约，规定东罗马撤回德拉城的驻军，向波斯支付黄金1000磅。
这是一场没有经过决战定出胜负就停战媾和的战争，是东罗马皇帝查士丁尼一世不惜以金钱换取和平而结束的战争。当时，波斯军在数量和质量上始终占绝对优势，但东罗马军在足智多谋的贝利撒留指挥下，以少胜多，以弱胜强，给了波斯军很大打击。因此，战争虽然以查士丁尼一世以接受屈辱条件结束，但他内心并不认为萨珊波斯是东罗马的致命威胁。
双方停战后，波斯新王库斯鲁一世利用和平时机，致力于稳定国内政局，大力进行政治、经济和军事等方面的改革。通过实施一些措施，他巩固了王位和中央集权统治，也使波斯的政治、经济和军事实力得到增强。
库斯鲁一世是个野心勃勃的人，他进行改革的目的，就是要增强国力，对外进行侵略扩张，扩大自己的版图。当改革刚刚取得成果时，他得知东罗马军已征服汪达尔王国，正在向东哥特王国进攻。库斯鲁一世非常不安，担心东罗马势力的强大会威胁到波斯的生存。公元539年底，东哥特国王维提吉斯派特使向库斯鲁一世求救，要求他一起从东西两个方面夹攻东罗马。库斯鲁一世趁火打劫，先唆使阿拉伯酋长进攻东罗马，尔后以援助阿拉伯人为名，撕毁和约，向东罗马宣战。
公元540年春，库斯鲁一世亲率大军从首都泰西封出发，沿幼发拉底河西岸前进。东罗马人猝不及防，加上东罗马军在幼发拉底河防线上兵力薄弱，无法与波斯军对抗，库斯鲁一世以秋风扫落叶之势，给予东罗马军以自阿德里亚堡战役以来所没有受到过的打击。
在镇压小城苏拉的反抗后，库斯鲁一世率军进攻希拉波利斯、卡尔基斯等城，勒索得到巨额赎金，然后直捣叙利亚首府安条克。库斯鲁一世下令波斯军围城，并亲自指挥大军攻城。在强大的攻势下，东罗马守军伤亡惨重，许多士兵从旁门突围逃走。安条克城陷落了。
为了报复，库斯鲁一世下令波斯军大肆烧杀抢掠。寺院受劫掠，房屋被焚烧，人民遭屠杀，劫余的居民被掳往波斯。随后，库斯鲁一世挥军进攻地中海东岸地区，如入无人之境，取得了一连串胜利，掠得财宝不计其数。于是，他日渐狂妄自大，野心不断膨胀，认为小亚细亚和东罗马首都君士坦丁堡唾手可得。
面对危急局势，东罗马皇帝查士丁尼一世十分惊慌，急忙召回正在意大利指挥作战的贝利撒留，任命他率军抵抗波斯。公元541年，贝利撒留风尘仆仆地赶回，戎装未卸，就奔向叙利亚战场。他刚刚制定好战略、还没完美实施时，由于家庭纠纷，查士丁尼一世召贝利撒留回君士坦丁堡。贝利撒留不得不暂时离开前线。波斯军趁机发动进攻，缺乏主帅的东罗马军无心恋战，节节后退。
公元542年，贝利撒留重返前线时，东罗马军已退缩到希拉波利斯城。他立即投身于建立新战线的工作中，同时鼓励士兵振奋精神，奋勇向前。很快，他在希拉波利斯城和幼发拉底河之间建立起新防线。
库斯鲁一世深知贝利撒留在胆量和韬略方面有过人之处，看到东罗马军已做好迎战准备，就决定放弃进攻，避免与贝利撒留进行决战，便率军向北进攻，劫掠黑海北岸。
当时，因黑死病（即鼠疫）在东罗马肆虐，一个误传的消息（流行于欧洲大陆的黑死病，在拜占庭肆虐起来。在黑死病的袭击下，君士坦丁堡居民大量死亡，最多时一天有近万人死于瘟疫。同时，黑死病也威胁到交战双方的军队，两军因此不得不休战。留在前线的贝利撒留利用休战机会，整训军队。一个消息传到前线，说查士丁尼一世死于黑死病。一个部将趁机劝说贝利撒留利用手中的兵权夺取帝位。有人密报给远在君士坦丁堡的查士丁尼一世，说贝利撒留利想取而代之）导致查士丁尼一世和贝利撒留之间有了隔阂。本来就害怕贝利撒留功高盖主的查士丁尼一世将贝利撒留召回，没收其财产，剥夺其亲兵，削去其职务。
得知贝利撒留被撤职，库斯鲁一世认为有机可乘，就在公元543年派军进占亚美尼亚，全歼了前来反攻的3万东罗马军。公元544年，库斯鲁一世再次亲征美索不达米亚，包围了其首府尼得撒城达数月之久。波斯军发动多次攻城战，都因城高险固未能如愿。无奈，库斯鲁一世只好率军退回尼西比斯。
查士丁尼一世因为撤了贝利撒留的职，导致好不容易稳定的战线急剧恶化。在这种情况下，他没有反思自己的失误之处，反而为了抽出精力彻底解决东哥特人，急迫地积极主动地与萨珊波斯议和。萨珊波斯进攻受阻，顺势与东罗马在公元545年缔结了一个有效期为5年的停战协定。根据协定，波斯将所占领土归还东罗马，东罗马则偿付波斯5000磅黄金。
这一次表面看上去，查士丁尼一世是输给了库斯鲁一世，但事实上，他是输给了自己。如果他给予贝利撒留足够的信任，贝利撒留的战略能持续执行下去，那么库斯鲁一世的结局很可能是无功而返。但是，查士丁尼一世太在乎他的“伟大理想”了，太刚愎自用了。
查士丁尼一世对萨珊波斯两次不败而败的经历，加上他刚愎自用，不反思自己的策略，注定了他再次与萨珊波斯交锋的话，依旧不会赢，即使送给他赢，他也是不会要的。
两年后，为了争夺黑海东岸扼守东西方商路高加索通道的物产丰富的科尔奇斯国，东罗马和萨珊波斯又打起来了。
科尔奇斯是故波斯帝国属国，波斯帝国瓦解，被本都国吞并。本都国被罗马帝国打败后，科尔奇斯名义上是罗马属国，但事实上一直独立着。东罗马积极向科尔奇斯进行渗透。公元522年，科尔奇斯遭到东方伊比利亚人的侵害。为了求得东罗马庇护，科尔奇斯国王亲自到君士坦丁堡接受洗礼，并娶东罗马人为妻。
科尔奇斯人欢迎东罗马士兵到来，认为他们是来保护自己的。但是，由于东罗马军的纪律涣散，长期以来，扰民行为不断发生。东罗马兵到处侮辱、劫掠当地人民，甚至插手科尔奇斯政治，使国王卡巴翟斯成为傀儡。民族自尊心受伤害的科尔奇斯人便向波斯国王库斯鲁一世恳求援助和友谊。库斯鲁一世大喜过望，马上应诺下来。
公元547年，库斯鲁一世率领8万大军，以讨伐斯基泰人为借口，秘密进入伊比利亚。科尔奇斯人看到波斯军到来，认为是来解救他们的，高兴地为波斯军充当向导，帮助开辟通过高加索山脉的道路。卡巴翟斯甚至跪在库斯鲁一世面前表示感谢，宣誓效忠波斯。
进入科尔奇斯后，库斯鲁一世指挥波斯军进攻庇特拉要塞。东罗马守军顽强抵抗，但在波斯大军轮番冲击下，城垣毁坏，残余东罗马守军投降，庇特拉落入波斯之手。
科尔奇斯人原以为“救星”波斯人的到来，会给他们带来和平、安宁的生活。但事与愿违，作为专制君主的库斯鲁一世，不但把以卡巴翟斯为首的科尔奇斯人视为奴隶，百般驱使，还下令强制要求科尔奇斯人放弃基督教信仰，同时还准备暗杀卡巴翟斯，将科尔奇斯人迁往遥远的沙漠地区。科尔奇斯人慌恐万分，在公元549年转向东罗马皇帝查士丁尼一世求救。
查士丁尼一世觉得收复科尔奇斯的机会来了，立即派达基斯特率8000东罗马士兵向庇特拉的波斯军发动进攻，力图从黑海沿岸驱逐波斯势力。庇特拉要塞易守难攻，波斯军占领该要塞后进行了改造，使之更加坚固。在东罗马军围攻面前，波斯守军毫不畏惧，顽强战斗。
在最危急时刻，波斯将军梅尔美劳斯带3000名士兵杀开一条血路，冲入城内增援。东罗马军因久攻不下，改由贝思出任攻城总指挥。贝思到达前线后，潜心研究战场上的形势，制定新的战略战术。
公元551年，东罗马军5万人发起新的攻城战。东罗马军使用需40名士兵搬运的大型撞城槌冲击城墙，然后用铁钩钩下松动的墙砖，力图打开一个突破口。波斯军则在城墙上往下倾倒用硫黄和沥青制造的燃烧剂，烧灼东罗马军，并以飞蝗般的箭矢阻止东罗马军登城。
东罗马军老将贝思一马当先，冲在队伍最前列，鼓舞东罗马士兵顶着矢雨，奋勇登城。波斯军也在梅尔美劳斯的指挥下英勇杀敌。残酷的战斗持续了几个月。战斗激烈之时，6000名东罗马士兵同时架起云梯登城，战场上到处是刀剑的撞击声、喊杀声、呻吟声。在东罗马军攻击下，波斯军伤亡惨重，守军以及援军几乎被全歼。在付出巨大伤亡后，东罗马军占领了庇特拉要塞。
庇特拉围攻战后，东罗马军和波斯军在高加索山麓进行了6年拉锯战。东罗马军掌握着主动权，取得了多次小胜利。由于得到源源不断的补充，波斯军力量不断增强，总兵力达到了7万人。
公元554年，波斯军向阿尔凯奥波利斯发动进攻，失利后，主动撤退。不久，波斯军再次发动进攻，占领伊比利亚。战争逐渐向有利于波斯的方向发展。连续的失利使东罗马军士气低落，战线不断后移。科尔奇斯国王卡巴翟斯逃入山中。
公元555年，那科劳凯恩出任波斯军统帅。他傲慢自负，不可一世。被包围的数万东罗马军内无粮草，外无援兵，结果置之死地而后生，于绝境中抓住有利时机，拼死向轻敌冒进的波斯军发起反攻，取得了胜利，消灭波斯士兵1万余人。那科劳凯恩狼狈地逃回波斯，被激怒的库斯鲁一世将他剥皮处死。
面对战场上的败势，库斯鲁一世采取养精蓄锐、以利再战的政策，主动放弃战争，逐渐将军队撤回国内。东罗马恢复了对科尔奇斯的控制，卡巴翟斯再次向东罗马宣誓效忠，但不久被查士丁尼一世以背信弃义罪名处死。
这次战争，双方有胜有负，依旧没分出高下，最终也议和了。公元562年，波斯与东罗马媾和。条约规定：波斯放弃对科尔奇斯的领土要求，作为补偿，东罗马每年向波斯支付黄金1.8万磅；条约有效期限为50年。东罗马虽然收回了领土，但还是一如既往地赔钱了。而这次议和与前几次不同，东罗马是在西部取得了战争胜利，在东部战场上也仅仅是僵局的情况下议和的。查士丁尼一世同意议和的条件，实在有些匪夷所思。
东罗马皇帝查士丁尼一世最伟大的梦想是收复西罗马故地。通过战争，他也部分实现了目标。但是，他从未将萨珊波斯真正作为战略对手，虽然萨珊波斯数次侵犯东罗马，但他都采取赔钱的方式议和结束战争。正因为查士丁尼一世这种指导思想，东罗马保住了在东方的领土，也收复了西罗马故地大部分，但查士丁尼一世也付出了巨大代价。庞大的战争费用和巨额的年金耗尽了国家原有的积蓄，为了天文数字般的财政赤字的弥补，东罗马加重了人民的负担，使广大下层人民的不满与仇恨情绪与日俱增，阶级矛盾和阶级斗争日益尖锐。统治阶级内部也因种种矛盾，趋向分化解体。东罗马已成为外强中干的空架子，往昔繁荣的大帝国的景象，已一去不复返。
查士丁尼一世与萨珊波斯打了三次仗，有胜有负，但每次都是在再坚持战斗一下就可以改观的情况下，急忙以花钱买和平的方式结束了战争。而他不知道的是，其实每次停战，萨珊波斯的实力也耗得差不多了，也无力将战争继续下去。经济实力略胜一筹的东罗马，如果坚持打下去，只要战略上不失误，赢得最终胜利的希望还是非常大的。
这一观点并不是猜测的，而是被查士丁尼一世的子孙们最终证明的，这也是萨珊波斯灭亡的根本原因。当然，这是最终的历史结局。在公元562年双方媾和很长时间内，双方对局势的看法与这恰恰相反。
毫无疑问，在东罗马与萨珊波斯的战争中，波斯王要远远比东罗马皇帝要自信得多，即使在遭到失败以后，也信心不减地卧薪尝胆重整旗鼓。在公元562年签订和约的波斯王库斯鲁一世便是典型代表。他再次改革内政，整顿军队，出兵征服阿拉伯半岛，控制半岛最大的港口亚丁，以稳定后方，对东罗马形成战略优势。经过一番努力，波斯的实力确实逐渐恢复起来。
同样面临困境的东罗马，其皇帝却没有那么乐观，恢复实力远远没萨珊波斯顺利。公元565年1月，东罗马皇帝查士丁尼一世去世，他儿子查士丁二世接手东罗马这个烂摊子。面对财政困窘、吏治混乱、军事无力、人民斗争不断的局面，查士丁二世及时改变了查士丁尼一世的对外政策，也想通过改革内政来挽回帝国颓势。只是，查士丁二世既没有查士丁尼一世那样能忍耐，也没库鲁斯一世那样顺利地进行改革。
公元571年，查士丁二世莽撞地下令停止向萨珊波斯支付年金。库斯鲁一世立即以查士丁二世撕毁条约、拒纳年金为名，率领波斯军进攻德拉城。经过5个月的厮杀，德拉城陷落。最终，在索得黄金4万磅后，波斯军后撤，双方暂时休战。
查士丁二世原以为自己实力恢复了，没想到萨珊波斯实力恢复得更快，一样能将他追着打。战争失利后，查士丁二世在国内外声望扫地，苦于强国无策，终日闷闷不乐，最后精神失常而死。
公元578年，查士丁二世的养子、将军提比略二世继其后成为东罗马皇帝。为了集中全力同波斯进行战争，提比略二世在帝国其他方面都采取守势，不惜花费巨额款项与阿瓦尔人和解。这个不十分高明的策略遭到惨败。面对残破的局面，他同样回天乏术，于公元582年在声声悲叹中死去。同年，其女婿、将军莫里斯奉遗诏登上帝位。
在莫里斯当皇帝期间，历史给了东罗马一个机会，但遗憾的是莫里斯并未抓住机会实现东罗马的永久性翻身，还因治理不善死于兵变。
公元579年，波斯王库斯鲁一世逝世，其子霍尔密资德四世继位。随后，萨珊波斯内部巴比伦、苏萨、达尔马提亚相继发生叛乱，阿拉伯等地拒绝向中央政府缴纳贡赋；在外部，西方有宿敌东罗马，东方有随时入侵的突厥，内忧外患一齐涌来。
公元589年，萨珊波斯阿塞拜疆驻军统帅巴拉姆·楚宾率领部分贵族发动叛乱，杀掉霍尔密资德四世，篡夺了王位。霍尔密资德四世的儿子库斯鲁二世逃往东罗马，请求东罗马皇帝莫里斯保护。
莫里斯将这件事想得过分简单，以为帮助库斯鲁二世当上萨珊波斯王，萨珊波斯就不会再与东罗马打仗了，就可以实现两国永久性和平。于是，莫里斯答应库斯鲁二世的请求，派将军那尔翟斯率7万大军援助他。东罗马军在幼发拉底河畔击败波斯军，乘胜于公元591年攻陷波斯首都泰西封，杀掉巴拉姆·楚宾，把库斯鲁二世扶上波斯王位。
继位之初，库斯鲁二世为表示感激，向东罗马做出了一些重大让步，将亚美尼亚大部分和伊比利亚一半割让给东罗马，双方订立“永久和平协定”。但是，新任波斯王库鲁斯二世是颇有才智和野心的人，借东罗马力量登上王位，并不是为了与东罗马订立“永久和平协定”，而是为了赢得机会和时间解决国内问题，巩固王位，扩大势力，增强国力。他与东罗马和好后，一面派兵出击突厥人，守卫东部边疆；一面稳定国内政局，注意休养国力。
上天赐给莫里斯可以强大起来的机会，他视而不见，做出了天真愚蠢的决定，帮助萨珊波斯迅速平定内讧，没多久莫里斯就面临噩运了。由于阶级矛盾激化，公元602年，东罗马发生兵变，莫里斯众叛亲离，很快被杀死。不久，福卡斯当上东罗马皇帝，但遭到元老、大地主、行政官吏和高级军官的反对，东罗马陷入内战，其行政机构完全瘫痪。
库斯鲁二世打着为莫里斯复仇的旗号，于公元606年率领大军攻打东罗马。东罗马将军凯尔马努斯被波斯军斩杀，德拉城也被攻克。库鲁斯二世率军继续攻城略地，趁机抢掠财物。公元608年，一路波斯军进攻卡帕多西亚、比西尼亚、卡拉奇亚，另一路波斯军攻占卡尔西顿城后，联合阿瓦尔人、斯拉夫人向东罗马首都君士坦丁堡挺进。
东罗马皇帝福卡斯手足无措，不知如何应付危局。内战内行、外战外行的东罗马元老、大地主和行政官吏再次谋划发动政变，推翻福卡斯，推举非洲行省省长希拉克略当皇帝。公元610年，希拉克略率舰队向君士坦丁堡进军，在达达尼尔海峡击败支持福卡斯的军队，顺利进入君士坦丁堡，推翻并处死福卡斯，成为东罗马皇帝。
不过，希拉克略当皇帝并不轻松。东罗马国内战争虽然结束，但波斯军兵临君士坦丁堡，直接威胁到帝国生存。这是东罗马建国以来最黑暗的时代。希拉克略千方百计想排除重重困难，挽救危急中的帝国。为阻止波斯军的攻势，他任命策划扶植他当皇帝的普里斯库斯为东方统帅，并派自己的弟弟德奥多尔斯驻守战略要冲西里西亚山口。公元611年，普里斯库斯与希拉克略关系破裂，阴谋反叛，东方战线形同虚设，东罗马根本无法与波斯军抗衡。
至于库斯鲁二世，他摆出进攻君士坦丁堡的姿态，却将重点放在掠夺东罗马地方行省上。在蹂躏小亚细亚之后，波斯军于公元609年进攻叙利亚，于公元611年再次攻占安条克。
当地的广大下层人民，特别是犹太人，认为波斯人是来解救他们的，积极配合反东罗马。公元613年，波斯大将夏尔·巴尔兹率军攻占大马士革，并进攻耶路撒冷。耶路撒冷是基督教徒心目中的圣地，守城东罗马军拼死抵抗。经过80多天激战，东罗马守军寡不敌众，耶路撒冷城被攻克。
公元616年，夏尔·巴尔兹又率领波斯军侵入埃及，攻陷亚历山大里亚城，到公元619年征服了整个埃及。
同时，另一支波斯军队出征小亚细亚，直抵博斯普鲁斯海峡，再次威胁到君士坦丁堡的安全。波斯军兵锋所至，本都沿海经安基拉到罗得岛许多城市望风而降。庞培等罗马帝国将军在几百年间夺占的土地，在短短几年中就全部被波斯王库斯鲁二世夺走。埃及、阿拉伯、巴比伦、叙利亚及小亚细亚的美索不达米亚、亚美尼亚、美地亚等地，都先后臣服于波斯，萨珊波斯版图扩大到了极点，达到空前绝后的极盛时期。
公元617年，波斯军又一次攻占卡尔西顿城。库斯鲁二世与阿瓦尔人、斯拉夫人等蛮族订立同盟，共同进攻君士坦丁堡。
东罗马面临的形势非常紧张，君士坦丁堡被围困，粮道断绝，军费匮乏，士气低落，人心浮动，加上疾疫流行，城内混乱不堪。内战内行、外战外行的希拉克略无计可施，打算放弃君士坦丁堡，迁都迦太基城。主教塞尔基乌斯竭力劝阻，希拉克略这才打消迁都念头，决心坚持战斗到底。在大敌当前的情况下，他号召帝国内部各阶级、各阶层都要团结在他周围，准备与波斯人决一死战。
由于局势严峻，也由于皇帝下定了战斗到底的决心，东罗马各阶层空前团结起来。而在他们支持下，希拉克略在国内迅速完成旨在加强军事力量的三项改革：建立军区制度，将地方军政大权集中于军事长官一身，迅速完成战时体制转变；把土地分给军人，建立军役和封建义务合一的军事屯田制，加强军队的经济基础；利用宗教的精神和物质力量，大批动用教产，以“圣战”号召全国军民同仇敌忾，与“异教徒”波斯人决一死战。
为了争取时间备战和训练军队，希拉克略向波斯王库斯鲁二世提出休战。库斯鲁二世严词拒绝，发兵进攻君士坦丁堡，逼迫东罗马皇帝希拉克略投降。
公元620年，夏尔·巴尔兹率军从埃及赶到卡尔西顿，参加围攻君士坦丁堡。得到增援的波斯军乘船强渡博斯普鲁斯海峡，试图从海上进攻君士坦丁堡。东罗马舰队拼死拦击，波斯军伤亡士兵4000余人，进攻受阻。
见此情景，库斯鲁二世向希拉克略提出休战条件：东罗马每年向波斯交付2000塔兰特（古代中东和希腊-罗马世界使用的质量单位。在苏美尔人和巴比伦人使用的计量系统中，1塔兰特等于60明那，1明那等于60舍克勒）金银、1000件绢衣、1000匹马、1000个美女。迫于形势，希拉克略答应了，但以时间仓促为由，要求延缓纳贡期限。双方达成休战协定。
利用这短暂的时机，希拉克略大力加强陆海军军备。公元621年，他又以黄金20万磅的代价与阿瓦尔人议和，消除了后顾之忧。
一切准备就绪，公元622元，希拉克略下定决心与波斯人死战。他先将太子留在君士坦丁堡，把后事托付给主教和元老院，然后抱着必死的决心，亲自率领东罗马军主动进攻波斯——他想将战争引到远离君士坦丁堡的地方，企图通过牺牲自己所率的这支军队与波斯军决战来挽救东罗马。这种坚定的决心，这种英明的战略，是东罗马建国以来少有的，既是一种迫于现实的无奈，也寄托着东罗马绝处逢生的希望。
东罗马皇帝希拉克略率领东罗马军避开正面的波斯军，乘军舰出其不意地在小亚细亚南端西里西亚的伊索斯港登陆。这里是马其顿亚历山大大帝大败波斯皇帝大流士三世的古战场。东罗马皇帝希拉克略在此登陆，想激励士兵们努力拼杀，打败萨珊波斯军。驻扎在卡尔西顿城的波斯军得知东罗马军在自己身后的伊索斯登陆，十分惊慌。为保住补给线，他们马上分出一支军队火速赶往伊索斯。希拉克略率军迎击，双方在卡帕多西亚相遇。
战斗中，在希拉克略激励下，东罗马军奋勇拼杀，人人争先，大败波斯军，乘胜收复小亚细亚东部。初战告捷，东罗马军士气大振。希拉克略更加坚信自己制定的战略的价值了。
公元623年，希拉克略又率东罗马军在小亚细亚北部的特拉帕作斯港登陆。在击退波斯军后，东罗马军占领科尔奇斯。在这里，希拉克略所部得到许多来自高加索山区蛮族雇佣军的补充，实力进一步增强。不久，东罗马军又夺取亚美尼亚，攻入美地亚，占领塔里斯城。
面对接连取得的胜利，希拉克略并没被冲昏头脑，而是理智地分析了形势。他认为自己率领这支军队的当务之急是进行休整，补充士兵和给养，发展壮大自己的力量。为避免过早与波斯军决战，希拉克略下令停止进攻，原地休整。接下来的两年，东罗马军步步为营进攻波斯军，不仅逐步平定了小亚细亚西部，还发展壮大了自身的实力。
在希拉克略逐步稳定局势时，波斯军却逐渐丧失了自己的优势，陷入困境之中。战场上的失利和军队的大量减员使波斯军面临着许多困难。为了补充兵员，库斯鲁二世下令大量募集新兵，并打破惯例将广大下层贫苦人民强制编入军队。
公元626年，库斯鲁二世制订了一份详细的新的进攻作战计划。按计划，波斯军兵分两路：一支由5万人组成，进攻亚美尼亚，牵制东罗马皇帝希拉克略率领的这支东罗马军；另一支由夏尔·巴尔兹指挥，从南方经小亚细亚在卡尔西顿城与阿瓦尔人会合，力争在短时期内攻下君士坦丁堡。这是对希拉克略所制定战略的一种反制，只要实施成功，东罗马将会亡国。
识破波斯军的动向后，东罗马皇帝希拉克略及时调整战略部署。他将所率领的东罗马军分为三部分：一支横渡黑海，前去援救君士坦丁堡；一支由他弟弟德奥多尔斯率领，负责在亚美尼亚与波斯军周旋；第三支主力由希拉克略亲自指挥，作为机动部队，静观战局发展再决定出击方向。后来的历史证明，希拉克略这个及时英明的决策，不仅“一战定乾坤”，挽救了东罗马，还让一百多年来被萨珊波斯暴打的东罗马首次扬眉吐气了一回。
公元626年8月，8万阿瓦尔大军向君士坦丁堡发起进攻。在激战10天后，他们被东罗马军击退。失利的阿瓦尔人欲乘船渡过海峡，与波斯军会合，但遭到东罗马舰队的猛烈攻击。在东罗马军的海陆夹攻下，阿瓦尔人解围后引兵北遁，从此一蹶不振。而失去阿瓦尔人的协助，萨珊波斯想攻下君士坦丁堡就没多大希望了。
在亚美尼亚，德奥多尔斯也表现突出，大败波斯军，再次攻入美地亚。东罗马皇帝希拉克略抓住有利时机，派一支精锐部队经美地亚、阿西利亚直捣波斯首都泰西封。他自己指挥主力出科尔奇斯，沿底格里斯河南下，两支军队互相策应。这是东罗马与萨珊波斯相邻400多年来首次派军大规模攻入萨珊波斯境内。
面对东罗马军的大规模进攻，库斯鲁二世被迫与东罗马军在波斯境内决战。他把所有留在国内的士兵都集中起来，拼凑了一支军队，任命拉扎特斯为统帅，进行决战准备。库斯鲁二世对即将出征的拉扎特斯说：“胜利与殉国，希卿任选其一。”同时，他又派信使火速赶往卡尔西顿，召夏尔·巴尔兹迅速率军回国参加决战。不过，信使在途中被东罗马军俘获，使波斯军无法得到后援。这是波斯军后来决战失利的重要原因。
公元627年12月12日，东罗马军和波斯军在古城尼尼微附近进行了一场关乎国运的决战。战斗从拂晓至中午仍未见胜负。在激战中，东罗马皇帝希拉克略身先士卒，亲自率军发起猛烈攻击。东罗马士兵勇猛拼杀，战场上人喊马嘶，声震如雷。波斯军损失惨重，统帅拉扎特斯阵亡。直到傍晚，波斯军才稳住阵脚，主动后撤，准备寻机再战。
不久，波斯军向东罗马军发起进攻。东罗马皇帝希拉克略见波斯军来势汹汹，决定避而不战，亲自率军趁夜色从小路昼夜兼程，直扑库斯鲁二世所在地——波斯陪都达斯塔噶德城。库斯鲁二世见势不妙，一面下令拆掉达斯塔噶德护城河上的木桥，一面再派信使召夏尔·巴尔兹率军回波斯。但是，东罗马军进军神速，一切都无济于事了。无奈，库斯鲁二世见保不住达斯塔噶德，只好弃城逃走。
希拉克略率军进入达斯塔噶德城，将离宫（都城之外，皇帝永久性居住的地方）内的财宝、积蓄抢劫一空，并放火焚烧了宫殿，并继续率军向萨珊波斯首都泰西封挺进。不过，他很快发现自己选择的时机不对——天寒雪大，加上波斯名将夏尔·巴尔兹率领的大军即将撤回波斯，如果遇到泰西封守军顽抗，那么东罗马军将可能遭到内外夹击，最终被消灭在泰西封城下。理智的希拉克略下令将东罗马军撤回美地亚休整，同时派人去泰西封，提出休战议和。
希拉克略是越战越理智，但他的对手库斯鲁二世却越战越不理智——战场上的接连失利使他恼羞成怒，不顾国库空虚、兵力不足等客观条件，拒绝希拉克略的媾和要求，誓与东罗马血战到底。
在国家存亡的危急关头，公元628年，一部分波斯贵族联合夏尔·巴尔兹发动政变，库斯鲁二世被逮捕入狱，他儿子西罗斯成为波斯国王，即科巴德二世。
公元631年，科巴德二世与东罗马议和。条约规定：波斯立即归还历代侵占的东罗马领土；无条件释放东罗马俘虏；归还抢自耶路撒冷的“圣十字架”；归还一切抢劫的东罗马财物，并偿还相当数额的军费。
经过多年战争，东罗马每次都是赔钱实现和平，但在希拉克略拼死一战的情况下，东罗马不仅扭转了首都君士坦丁堡被萨珊波斯包围的不利局面，还进行了反攻，攻下了萨珊波斯的陪都，包围了其首都泰西封，破天荒地逼迫萨珊波斯割地赔钱签约结束战争。如果当初查士丁尼一世像希拉克略一样下定决心决死一战，那么不仅不会受屈辱，而且还可能恢复几百年前罗马帝国那般的辉煌。可惜历史没有假设。
被东罗马打败后，萨珊波斯不仅再也无力向东罗马发动战争，而且到公元651年，还被曾经臣服于自己的阿拉伯人灭亡了。不过，这一地区并不宁静。东罗马失去了萨珊波斯这个强敌，却不得不面临更强的敌人——阿拉伯帝国。这或许是东罗马的宿命，不得不时时刻刻面对强邻的威胁。
东罗马是悲催的，同时也是非常幸运的；东罗马是幸运的，同时也是非常悲催的。东罗马与萨珊波斯恶战了数百年，总算打败了强邻，但还没来得及享受战争胜利的红利，周边出现了另一个更强大的对手——趁东罗马和萨珊波斯鏖战之际迅速崛起的、同时向东罗马和萨珊波斯开战的阿拉伯帝国。
阿拉伯帝国是强势登上历史舞台的。公元632年，穆罕默德创教建国，并基本统一阿拉伯半岛。而这一年前，即公元631年，被战争拖得精疲力竭的东罗马和萨珊波斯签订和约停战。因此，阿拉伯帝国一出现，就渔翁得利，有天赐的扩张良机——两个强大的邻居相互打仗数百年，已经两败俱伤，轮到它去“收取”胜利果实了。
阿拉伯帝国抓住良机，不给东罗马和萨珊波斯任何喘气和复兴的机会，兵分两路，同时与它们开战——一路大军积极抢夺东罗马的巴勒斯坦和叙利亚以及埃及等地，一路大军趁机大举东征萨珊波斯。面对两个互殴打得对方半死不活的老大帝国，新崛起的阿拉伯帝国表现非常抢眼，东西两路大军都取得了非凡的战绩。其中，西路阿拉伯军接连打败东罗马军，一路攻城略地，夺取了东罗马在亚洲和非洲全部领土的2/3。此后，阿拉伯哈里发并未将东罗马看作主要威胁，先集中力量对付萨珊波斯。
因为，在东征中，萨珊波斯军趁阿拉伯将领哈立德率军增援叙利亚之机，在希拉的幼发拉底河桥头全歼阿拉伯驻军。这次事件让阿拉伯哈里发欧麦尔认识到，尽管萨珊波斯国势衰微，但它仍然拥有一支庞大而战斗力强的军队，不摧毁萨珊波斯，不但希拉难以保全，而且后患无穷。于是，欧麦尔选派精兵强将，集中精锐力量攻打萨珊波斯。
公元637年5月31日，在噶底西叶决战中，萨珊波斯失败。阿拉伯军乘胜追击。萨珊波斯首都泰西封失守，胡泽斯坦失守，摩苏尔失守。尼哈温德会战，波斯军惨败，伤亡10万人以上。当时的波斯王叶兹德吉尔德三世不得不逃往中亚。阿拉伯趁机将萨珊波斯兼并全境。随后，阿拉伯继续向东方追击同时将主要精力放在向西方扩张上。东罗马的处境越来越艰难，不得不为了求生存而迎战阿拉伯军。
在萨珊波斯灭亡前，东罗马丢掉了在亚洲和非洲全部领土的2/3，但耶路撒冷尚在控制中。萨珊波斯灭亡后，阿拉伯军乘胜于公元638年征服耶路撒冷，于公元639年蹂躏美索不达米亚，于公元640年占领恺撒利亚。不久，小亚细亚大部分都落到阿拉伯人手中。
几乎同时，阿拉伯军进攻埃及，而饱受东罗马统治者剥削和压迫的埃及土著科普特人也早想脱离东罗马统治，因而愿意投降阿拉伯人。在亚历山大主教居鲁士主持下，他们与阿拉伯人签订《亚历山大港条约》，规定东罗马军于公元642年9月撤出埃及。但是，阿拉伯人原封不动地采用了东罗马人的行政和税收制度，把埃及当作一头奶牛，引起了埃及人的极度不满。
公元644年，阿拉伯大将阿慕尔被调离埃及。东罗马皇帝君士坦斯二世赫拉克留见有机可乘，于公元654年派出300艘战舰，由亚美尼亚人曼努埃尔率领，一举收复了亚历山大港。驻守亚历山大的1000名阿拉伯守军被杀。于是，阿慕尔又被阿拉伯哈里发召回埃及。
阿慕尔得到命令后又率军赶回埃及，并于公元646年初夺回亚历山大港。不久，阿拉伯军沿北非海岸西进，相继攻取了昔兰尼加和利比亚等地，逐渐占领了东罗马北非全部所属的领地。
7世纪中叶，阿拉伯军叙利亚总督穆阿维亚一世组建了第一支阿拉伯舰队，其主要成员由希腊血统的叙利亚人构成。在穆阿维亚亲自指挥下，阿拉伯舰队进入地中海作战，在公元649年至公元654年间，先后夺取塞浦路斯、罗得、科斯等岛，控制了东地中海制海权，从海路上严重威胁到了东罗马首都君士坦丁堡。
公元655年，东罗马皇帝君士坦斯二世亲自指挥一支舰队讨伐阿拉伯舰队。两支舰队在小亚吕基亚附近的海域相遇。交战时，阿拉伯人把自己的船拴在东罗马的战舰上，使之不能自由行动。然后，在甲板上兵刃相交，血肉相搏。这与当年罗马舰队与迦太基舰队在西西里岛附近海域作战极其相似。东罗马军大败，几被完全被摧毁，海水亦被鲜血染红。这次海战以后，东罗马丧失了对东地中海的制海权。
就在这时，阿拉伯爆发内战，穆阿维亚不想花费太多的精力与东罗马交战。于是，双方议和，穆阿维亚同意向东罗马交纳贡金而罢战。东罗马不仅暂时缓了一口气，而且很奇怪的是，在战败的情况下议和停战，还获得了贡金，真是天上掉下的和平。
不过，阿拉伯帝国给东罗马的和平是短暂的，是“攘外先安内”的战略需要，其消灭东罗马的根本目标没有变，因为此时阿拉伯已经占有萨珊波斯故地，还将东方领土扩展到了恒河流域，在他们接触到的所有国家或者部落中，唯有东罗马可能对其产生威胁，他们不可能真正放过东罗马，让其恢复势力。与东罗马签订和约，并主动向其赔款，只不过是拴住它，不让它趁阿拉伯内讧而发动战争，或者趁机干预阿拉伯内讧。
公元661年，穆阿维亚在内讧中取胜，当上阿拉伯帝国的哈里发，定都于大马士革，即穆阿维亚一世。在政权稍微巩固后，穆阿维亚一世就积极谋划进攻君士坦丁堡，灭掉东罗马。
公元668年，东罗马属亚美尼亚爆发反政府起义。穆阿维亚一世认为有机可乘，派遣一支军队到亚美尼亚助战。但是，东罗马军迅速采取镇压行动，使阿拉伯军无法达到预期目标。经过这一战，穆阿维亚一世意识到东罗马军的战斗力有所恢复，就命令阿拉伯军折而西行，夺取与君士坦丁堡隔海相望的卡尔西顿城，准备攻取君士坦丁堡。
阿拉伯出其不意的攻击获得了成功。公元669年春，穆阿维亚一世又派他儿子叶齐德赴卡尔西顿助战。阿拉伯军第一次远远地看到了君士坦丁堡，非常渴望将其占领。但是，在当时，他们可望而不可即，东罗马军的战斗力远远比前几年强。阿拉伯军隔海坚持了几个月，最终不得不在夏季无功而返。
穆阿维亚一世不甘心，继续准备攻占君士坦丁堡。在这一次，穆阿维亚一世指挥阿拉伯军不仅占领卡尔西顿，而且夺取了马尔马拉海上的重要港口基齐库斯，并在此建立阿拉伯舰队基地。从公元673年起，阿拉伯舰队每年春季由基齐库斯出发，进入君士坦丁堡近海水域作战，到冬季则返回基地休整越冬。时任东罗马皇帝“大胡子”君士坦丁四世是个比较有志气的人，精心部署防卫，以“希腊火”（东罗马帝国发明的一种可以在水上燃烧的液态燃烧剂，为早期热兵器，主要应用于海战中，“希腊火”“希腊火药”或“罗马火”是阿拉伯人对这种恐怖武器的称呼，东罗马人自己则称之为“海洋之火”“流动之火”“液体火焰”“人造之火”或“防备之火”等）多次击退阿拉伯军的进攻。
此外，阿拉伯舰队也在君士坦丁堡城下连连受挫，便决定放弃君士坦丁堡，回师小亚细亚。在回师途中遇风暴，这支舰队几乎全军覆灭。
同时，在小亚细亚的陆地作战中，阿拉伯军也连连失利。最后，穆阿维亚一世放弃了这一没有成功希望的战争，于公元678年与东罗马签订30年和约。但在爱琴海上，阿拉伯军略有收获，占领罗得岛和克里特岛，在地中海上尚存一些威慑力量。
几年后，穆阿维亚一世去世，阿拉伯爆发新内讧。内乱后的阿拉伯帝国，无力对东罗马发动战争。到公元715年，雄心勃勃的苏莱曼一世当了哈里发，形势才发生了巨变——他积极准备大规模进攻君士坦丁堡。
苏莱曼一世志在必得，不惜血本投入了巨大的军力和物力。他派亲弟弟麦斯莱麦作为阿拉伯军统帅，带海陆两支大军向君士坦丁堡进发。陆路军由骑兵、骆驼兵组成，号称12万，其行军路线是从小亚细亚的阿比都斯渡博普鲁斯海峡，进入欧洲大陆，从色雷斯向君士坦丁堡发起进攻；水路有1800艘战舰，运载8万步兵，另有20艘大型战舰，每船能容纳100名重装步兵，以备登陆作战时使用。
当时，东罗马也刚刚摆脱内乱，利奥三世当了皇帝。他是小亚细亚军人出身，面对阿拉伯军的围攻不仅临阵不乱，而且充分发挥其军事才能，巧妙利用天时地利安排了对入侵的阿拉伯军进行反攻：先借用金角湾的海湾强流向阿拉伯军突袭，使阿拉伯折损20余艘军舰；然后放开拦截金角湾水路的防卫铁索，引敌军进港，出其不意地放出“希腊火”，导致阿拉伯舰队遭受重大损失。在陆路方面，利奥三世收买巴尔干半岛上的新兴民族保加利亚人，使之协同作战。而在阿拉伯人度过寒冬、食物短缺、瘟疫流行之时，利奥三世指挥东罗马军突然反攻，给予重创。仅在阿德里亚堡一战中，阿拉伯陆军就损失2.2万人。
公元718年春，亚历山大和阿拉伯属非洲派了两支舰队前来增援，但因军中基督徒倒戈而被迅速击溃。新任哈里发欧麦尔二世见状不妙，立即下令收兵。但在回军途中，这支阿拉伯舰队遇到风暴，全军覆没。1800艘战舰中只有5艘回到叙利亚港口。
东罗马军取得这场战争的胜利，彻底打消了阿拉伯军向欧洲和小亚细亚西部发展的念头，迫使阿拉伯人向小亚细亚东部撤退，增添了进一步抗击阿拉伯人入侵的信心。
阿拉伯人在君士坦丁堡失败之后，和东罗马人发生大规模敌对行为有所减少，但小冲突仍时有发生。后来，希沙木当上哈里发，阿拉伯军对小亚细亚的攻势又加强了。不过，阿拉伯哈里发希沙木敌不过东罗马皇帝利奥三世。
公元739年，在小亚细亚古弗里吉亚境内的阿克洛伊农战场上，东罗马皇帝利奥三世指挥军队取得了决定性胜利，迫使阿拉伯军撤离小亚细亚，远走大马士革和叙利亚。从此，阿拉伯军对小亚细亚的威胁解除，对东罗马核心区域的威胁不复存在。
这次胜利后，东罗马的信心得到一定恢复。公元741年，东罗马皇帝利奥三世死去，他儿子君士坦丁五世继位。君士坦丁五世欲乘胜夺回被阿拉伯人侵占的小亚细亚和叙利亚领土，但国内阶级矛盾和民族矛盾都很尖锐，他不得不先解决内部问题，之后开始反攻阿拉伯帝国，于公元746年收回塞浦路斯，于公元752年夺回亚美尼亚。东罗马呈现出少有的复兴景象。
公元762年，阿拉伯帝国迁都至巴格达，帝国统治中心东移。阿拉伯时任哈里发阿拔斯平定内乱，巩固自己的统治地位后，又恢复了对东罗马的战争。这段时间双方的主要战场在小亚细亚和亚美尼亚。由于阿拉伯帝国内部各种矛盾十分尖锐，跟东罗马的战争规模不大，失败的纪录也大大多于过去。例如，公元778年，时任哈里发马赫迪率军攻打阿纳托利亚时，在哲尔曼尼科城，被时任东罗马皇帝利奥四世指挥军队击败。
两年后，东罗马因为出现内讧，被阿拉伯人打得屈辱求和。原来，公元780年，马赫迪和他儿子哈伦指挥一支由叙利亚人、美索不达米亚人和呼罗珊人组成的大军进入安纳托利亚，以雪前耻。此时，东罗马皇帝是年幼的君士坦丁六世，由他母亲伊琳娜摄政。伊琳娜反对破坏圣像（伊琳娜出生于希腊，从小深受希腊古文化的影响，认为基督教的圣像崇拜活动是天经地义的。而利奥四世和他前任的几位先皇都是奉行“破坏圣像运动”的。由于信仰不同，伊琳娜决心反其道而行之，恢复圣像崇拜），而东罗马的大军事贵族多主张破坏圣像。伊琳娜害怕他们势力太大危及自己的权力，就采取抑制军事贵族的政策。内讧的结果是，君士坦丁堡又遭到阿拉伯人围攻。
阿拉伯军在战场上连连取胜，于公元782年攻到博斯普鲁斯海峡附近。伊琳娜无力抵抗，与阿拉伯人签订了和约。和约规定：阿拉伯军将同意休战3年，但要东罗马每年向哈里发交纳7万至9万第纳尔（第纳尔的名字来自罗马帝国的一种被称为Denarius的银币）的贡金，分两次偿清。
这不仅断送了复兴势头，还让东罗马回到了当年——一副任由强邻宰割的状态。而且这件事还没有完结，受辱还在进一步加深。
公元797年，东罗马发生宫廷政变，伊琳娜废掉亲生儿子君士坦丁六世，自己登位称女皇。时任阿拉伯哈里发哈伦·拉希德认为进攻东罗马的时机已到，发兵进犯以弗所和安卡拉等小亚细亚重镇。为巩固自己的地位，任性的伊琳娜仍不肯放弃压迫大军事贵族的政策，因此没有做任何抵抗就选择屈辱求和。
公元802年，东罗马再次发生政变，女皇伊琳娜被废黜，大贵族尼斯福鲁斯称帝。尼斯福鲁斯比伊琳娜更任性，立即宣布取缔伊琳娜与阿拉伯人签订的屈辱协定，拒绝继续纳贡，并以侮辱性言辞令阿拉伯哈里发哈伦·拉希德退还此前从东罗马索去的贡金。这个冲动性的决定毫无疑问要给东罗马招来祸患。
阿拉伯哈里发哈伦·拉希德大怒，决心用行动教训东罗马，立即发动战争，并亲自在两河流域的赖盖城坐镇指挥。战争结果也并不出乎意料，东罗马属地小亚细亚惨遭蹂躏。公元806年，哈伦·拉希德还乘胜率13.5万大军进入安纳托利亚，并迅速越过陶鲁斯山脉，攻陷东罗马在小亚细亚的重镇赫拉克利亚和蒂亚那，摆出要进攻君士坦丁堡的架势。
面对严峻形势，惨败的尼斯福鲁斯跟伊琳娜一样，向阿拉伯的哈里发求和。哈伦·拉希德见教训东罗马的目的已达到，就批准缔约言和，但提出东罗马不仅要继续向阿拉伯缴纳以前规定的税贡，其皇室成员也要向阿拉伯缴纳人丁税。这无疑是空前的羞辱，皇室成员向阿拉伯缴纳人丁税，意味着他们是其社会地位最低的臣属。东罗马皇帝尼斯福鲁斯这次任性带来的严重后果，直到公元809年哈伦·拉希德去世才稍有缓和，边境稍微安宁了些。
公元813年，马蒙继任阿拉伯帝国哈里发，再度打破阿拉伯和东罗马边境的安宁，不断派兵进犯小亚细亚。这一次，东罗马不再像上一次任性了，改变了策略，以遵守和约为基础，防御为主，同时积极积蓄力量，不轻易宣战，不激怒哈里发。实践证明，这一战略是正确的，直到公元833年马蒙死去，阿拉伯军也没取得多少实质性战果。事实上，阿拉伯军的战斗力则被无效地消耗了。
公元837年，波斯故地爆发反阿拉伯统治的巴贝克起义。东罗马反攻阿拉伯的时机来临，隐忍了12年，如今终于有机会雪耻了。公元829年登基的东罗马皇帝狄奥菲雷斯趁机向叙利亚进军，攻陷幼发拉底河上要塞萨摩萨特和兹巴特拉等城镇，同时积极加强东西两方抵御阿拉伯人的防线。
“臣属国”东罗马如此叛逆，趁火打劫，阿拉伯哈里发当然不能容忍。公元838年，时任哈里发穆尔台绥木组织大军反击东罗马。他率一支装备精良、规模空前的阿拉伯军攻入安纳托利亚。同年7月，两军在哈利斯河畔进行决战。结果是东罗马军败退。
阿拉伯军乘胜包围安卡拉和阿莫里姆，并向君士坦丁堡进发。东罗马又面临着严峻的形势。但有一点值得注意，东罗马主动挑起战争是因为阿拉伯帝国内爆发了起义，阿拉伯把主力军派来对付东罗马，其内部的不安势力就得到了壮大机会。在哈里发穆尔台绥木率军进攻君士坦丁堡途中，他得到国内爆发起义的消息，不得不立即回师巴格达。
处于守势的东罗马立即利用天赐良机，缓过神来就立即投入反攻。公元841年，东罗马皇帝狄奥菲雷斯利用阿拉伯人内讧，在西班牙摩尔人援助下，出兵占领亚美尼亚边境的梅利特纳，并迫使哈里发停战议和。
这是东罗马与阿拉伯对抗多年来，少有的以战胜国身份的议和。但是，双方是天生死敌，并没有真正实现和平相处，边界冲突仍时有发生。阿拉伯军一年中发动了三次对东罗马的攻势，一方面为的是使军队不断受到战斗锻炼，随时备战；一方面则是企图夺取大批战利品。但是这样一来，尤其是第二方面的目的，使得阿拉伯人对外征服战争的原动力丧失殆尽，代之而起的是明显的抢夺物质利益。因而，阿拉伯逐渐没有了原来锐不可当的扩张势头，东罗马逐渐获得了难得的转机。
此后二十多年，东罗马和阿拉伯帝国的实力开始发生转变。阿拉伯军已基本失去对东罗马作战的优势。东罗马因国内政局不稳，巴尔干半岛后方不平静，在对阿拉伯的战争中也并不十分主动，不会进行大规模的反攻，而是步步为营，积小胜为大胜。公元851年至公元853年，东罗马军在埃及登陆，夺取达米埃塔；公元856年，东罗马军攻取阿米达，俘获1万阿拉伯兵；公元859年，东罗马皇帝迈克尔三世亲征小亚细亚东部，获得积极成果，并重建安卡拉和尼西亚城，修复亚细亚的防线。东罗马人因此而欢欣鼓舞，对阿拉伯人作战的斗志增强了。
不过，这一时期，东罗马总体上很谨慎，与阿拉伯且战且谈，双方都没有大进展，在小亚细亚的力量均势也没大改变。而真正确定双方攻守地位调换的，是发生在公元863年的一场大决战。
公元863年，阿拉伯属中亚马拉提尼的埃米尔·奥马尔率军进犯东罗马安纳托利亚，攻占黑海港市阿米苏斯，洗劫帕弗拉格尼亚。东罗马派老将佩特罗那斯率军抗敌。在公元863年9月3日，双方大军在阿米苏斯附近进行决战。阿拉伯军大败，奥马尔战死，东罗马军取得了决战的胜利。
在此前的东罗马和阿拉伯战争中，阿拉伯取攻势，东罗马取守势，东罗马军作战的目的是生存，阿拉伯军作战的目的是消灭对方。而阿米苏斯决战后，阿拉伯和东罗马在战争中的位置发生了根本改变。东罗马在随后的公元867年，建立了强有力的马其顿王朝，在军事上采取攻势，军事行动以赶走和消灭阿拉伯军为目的。而阿拉伯帝国的阿拔斯王朝由于国内阶级斗争、政治斗争、教派斗争日益激化，已处于分崩离析的边缘，在阿拉伯帝国广阔领土内，出现了无数相对独立的小王国，阿拔斯哈里发的地位名存实亡。阿拉伯哈里发失去对地方的绝对控制，地方分为小王国，这对东罗马来说，正是一一将其攻破、收复失地和扩张领土的绝佳机会。
于是，东罗马开始进攻和“光复”小亚细亚和叙利亚。公元872年，时任东罗马皇帝瓦西里一世成功地镇压了坚守于小亚细亚多年的反政府农民起义，解决了后顾之忧，进而向幼发拉底河流域扩展。东罗马军虽然未能占领马拉提亚要塞，但从阿拉伯人手中夺回了萨摩萨塔和兹巴特拉，并控制了陶鲁斯山脉的边缘地区。这是东罗马多年来少有的强力反弹的象征。
随后，瓦西里一世积极向海上发展，欲夺回已被阿拉伯人控制的地中海制海权。公元875年，他派兵占领南意大利的巴里，在地中海上占领了一个立足点。不久，瓦西里一世又利用神圣罗马帝国皇帝路易二世与意大利贝内文托王公的矛盾，成为贝内文托的宗主。此外，他还打败阿拉伯军对达尔马提亚、希腊和伯罗奔尼撒沿海的进攻。不过，瓦西里一世没实现其收复西西里的计划，只是攻占了塔兰托和卡拉布里亚等南意大利城市。
后来，尼斯福鲁斯二世继位为东罗马皇帝，多次兴兵进攻小亚细亚和叙利亚。公元965年，东罗马舰队夺取塞浦路斯，从而为进军叙利亚铺平了道路。公元966年，尼斯福鲁斯二世发兵攻占安条克，但未获成功。直到公元968年，尼斯福鲁斯二世才重回叙利亚，并沿岸南下攻取了一个又一个要塞。公元969年，东罗马军攻下了安条克。几个月后，阿勒颇的埃米尔——赛费·道拉被迫乞和。至此，东罗马收复了叙利亚一部分领土，另一部分则承认东罗马的宗主权。
公元974年，东罗马军继续南下，占领大马士革，但在耶路撒冷城下被埃及法蒂玛王朝的军队击退。东罗马军南下受挫，双方的边疆在这里较长时间地稳固下来了。
公元995年，东罗马属叙利亚的汉姆达尼德人遭到埃及法蒂玛军队的攻击，向东罗马求援。时任东罗马皇帝瓦西里二世又进入叙利亚战场，并大胜而归。公元999年，东罗马与进入西亚的埃及法蒂玛王朝缔结10年和约。东罗马的边界在近东扩展到幼发拉底河和北叙利亚一带，夺回了三百多年前被阿拉伯帝国占领的领土。
此后，东罗马人和阿拉伯人争夺的重点就转移到地中海上了。此前，阿拉伯人陆续占据地中海上的一些重要岛屿和港口，掌握了地中海的制海权。阿拉伯帝国瓦解后，小股海盗匪帮在地中海上横行霸道，对地中海贸易形成了巨大威胁。10世纪以后，东地中海航海城市威尼斯崭露头角，决心控制地中海东方商路，开始与阿拉伯人争雄。10世纪末，威尼斯人击败盘踞于亚得里亚海达尔马提亚沿岸的阿拉伯海盗，攻占了重要的海盗基地库尔佐拉和拉古斯塔，但没能制止阿拉伯海盗在亚得里亚海继续称霸。而同时受阿拉伯海盗之苦的拉古萨人则选择与东罗马结盟，在亚得里亚海上与阿拉伯海盗进行长期的战争。
1032年，双方的联合舰队在亚得里亚海大败阿拉伯海盗。1034年至1035年，这支舰队继续在地中海作战，在安纳托利亚和北非海岸给阿拉伯海盗以重创，从而保证了地中海贸易区的安全。此时，阿拉伯人对东罗马人只有招架之功没有还手之力了。
东罗马似乎迎来了几百年来难得的春天，似乎恢复被阿拉伯帝国占领的领土指日可待。但是，东罗马当年打败萨珊波斯的历史结局再一次重演。东罗马花费几百年，九死一生终于赢得了对阿拉伯人的胜利，有希望收复失地、实现复兴罗马帝国的梦想，但东罗马却又不得不反击来自东边的突厥人以及西部诺曼人的入侵。这似乎又在强调“东罗马是悲催的，同时也是非常幸运的；东罗马是幸运的，同时也是非常悲催的”——屡屡遭强邻侵扰，屡屡遇到好运，打败强邻，却又不断出现新的强邻。或许，这就是东罗马的历史命运。
东罗马人和阿拉伯人苦战了几百年，阿拉伯帝国因内部矛盾分裂成许多小国家，面临着生死存亡的东罗马总算迎来了春天，但是阿拉伯帝国分裂最大的赢家不是东罗马人，而是曾经被阿拉伯征服的中亚的那些突厥人。而在东罗马逐渐从阿拉伯帝国手中收复失地时，中亚的突厥人势力扩张到西亚来了，欧洲的诺曼人也向东罗马发起了挑战。因而，东罗马的处境并未因为阿拉伯帝国分裂而得到实质性的改观，不得不面对新对手突厥等。
突厥民族最早的发源地在叶尼塞河上游。中国秦汉时代，突厥民族的居地达到贝加尔湖畔，后来因故迁居至阿尔泰山与天山山脉之间，再后来扩散到贝加尔湖向南，至蒙古以北，从吉尔吉斯草原往西，至咸海和里海一带。突厥人善骑射，善于冶炼金属，性情悍勇，过着逐水草而居、以射猎为业的游牧生活，早先从属于匈奴。
从5世纪上半叶起，在北亚的突厥人依附于柔然，在中亚的突厥人建立强国嚈哒与波斯毗邻。北亚的突厥人于公元555年灭掉柔然建国，四处扩张——在东方驱走契丹，把疆域扩展到大兴安岭；在北方并吞了结骨，进一步向北亚伸张；在南方攻取吐谷浑，据有青海之地——很快征服塞外所有地区，其势力一直达到长城之下。随后，这部分突厥人与中原的北周、北齐以及隋朝、唐朝争霸了几个世纪。
突厥兴起后，与中亚强国嚈哒接壤。嚈哒多次南下进攻波斯，侵地掠土。波斯受到嚈哒极大的压力。而当时突厥分为东突厥和西突厥，西突厥积极向西进攻，与嚈哒接触几次并打败了嚈哒，攻入它的领土。萨珊波斯受嚈哒的压制已久，见宿敌受到突厥武力进攻，决定联合突厥（此时突厥尚未分裂，突厥于公元582年分裂为东西突厥）对付嚈哒，一雪前耻。波斯王科斯洛兹与突厥联姻。
在公元563年至公元567年间，突厥和波斯分别出兵，从南北两面夹攻嚈哒。嚈哒内部又发生酋长喀图尔弗斯背叛事件，使它更是穷于应对。最后两国共同灭了嚈哒，瓜分了它的领土，嚈哒君主也被杀死。按照双方达成的协议，突厥和波斯大致以乌浒河为界，突厥取得乌浒河以北的领土，波斯收回乌浒河以南、包括重镇巴尔黑在内的领土。
突厥占有中亚的领土，达到它的极盛时期。从6世纪中叶起的短短数十年中，突厥统一了从北亚延续至中亚草原地带的所有游牧民族，建立起东至辽海、西至里海、南自青海、北达贝加尔湖的版图巨大的突厥帝国。当然，此时的突厥人与东罗马尚隔着萨珊波斯，没有什么实际接触，更谈不上发生战争。
突厥帝国的脱颖而出，在欧亚大陆产生了一种新力量。新兴的突厥介于几个古老的大帝国之间，与中国、波斯、东罗马频繁交往，对欧亚形势施加了很大的影响。突厥占据中亚的粟特以后，控制了中西贸易的要道丝绸之路，提高了它的国际地位。但是没多久，突厥和萨珊波斯因丝绸之路上的经商权问题发生了冲突，突厥人受到萨珊波斯的欺凌。
突厥西部边陲靠近东罗马帝国，东罗马和萨珊波斯是宿敌，两国又不断发生战争。突厥决定直接和东罗马通商，并联合东罗马攻打波斯。突厥使者于公元567年到达东罗马都城君士坦丁堡，向皇帝查斯丁二世提交可汗的国书。东罗马派使者随同突厥来使返国，回访突厥帝国。没多久，突厥和东罗马建立了贸易关系。突厥人开辟了一条新商路，绕道里海以北把丝绸等商品直接运往东罗马。同时，两国在政治上结成联盟。在突厥的策动下，东罗马加紧进攻萨珊波斯，突厥也对萨珊波斯大肆征伐。两国从东西两方发起的攻击，使萨珊波斯腹背受敌，难以抵御。时过不久，萨珊波斯从嚈哒手中收复的乌浒河以南领土都被突厥占领。
突厥地域广大，统治权力极为分散。在名义上，西突厥从属于东突厥，保持统一。但可汗的控制范围仅限于王廷所在的东部，对遥远的西方则鞭长莫及，实际上西突厥具有很大的独立性。公元583年，阿波可汗阿史那·大逻便叛离东突厥，投奔西突厥，突厥内部发生了一场混乱，东突厥和西突厥正式分裂。此后东突厥辖有从蒙古至乌拉尔山脉的北部地区，西突厥控制从阿尔泰山至锡尔河之间的地区，相互对峙。
东突厥由于长年兵连祸结，横征暴敛，国内民众不堪负担，怨声载道，游牧统治者与牧民阶层的矛盾很尖锐。加之，铁勒部的薛延陀和回纥又进行反抗，摆脱了从属地位。东突厥已处于内外交困的局面，政治危机交织着经济危机。公元629年，唐太宗李世民派李靖进兵讨伐东突厥，公元630年正月，唐军灭东突厥，生擒颉利可汗。而在东突厥灭亡前几年，萨珊波斯与东罗马正在进行生死决战。
西突厥控制着西域的广大领域，东突厥亡后它继续存在了一段时期。公元640年，唐朝攻陷了高昌，与西突厥接境，此后西突厥与唐频繁发生冲突，西突厥多次寇犯唐朝边境，但是它的势力逐渐被唐削弱。公元651年，西突厥将领阿史那贺鲁夺取了政权，自称沙钵罗可汗。而这一年，萨珊波斯被阿拉伯人灭亡。阿史那贺鲁没意识到西部出现了更强大的对手阿拉伯人，并且自恃实力强大，几度东征侵入唐朝境内。唐朝派兵征讨。公元657年，唐将苏定方击败西突厥，擒获沙钵罗可汗，至此西突厥也宣告灭亡。西突厥旧疆隶属唐朝。
到公元751年，已经扩张到中亚的阿拉伯帝国与唐军在怛罗斯决战。葛逻禄雇佣兵突然叛变，阿拉伯联军以绝对优势的兵力（15~20万）打败了唐将高仙芝的两万安西精锐部队。高仙芝率领剩下数千人逃出生天。当时，阿拉伯人并没乘胜追击，只是巩固他们在中亚的霸权而已，后来因为阿拉伯军的主将阿布·穆斯林因功高震主被谋杀，手下大将齐雅德·伊本·萨里也被处死，其余部于是叛乱，呼罗珊（呼罗珊是一个中古地理名词，西南亚古地区名。大部分在今伊朗境内，一部分在阿富汗赫拉特一带和土库曼斯坦境内的马雷一带。意为“太阳升起的地方”）陷入混乱，阿拉伯忙于平乱，而唐朝也因爆发安史之乱，无力收复西域。
8世纪中期，阿拉伯人远征中亚时，掳走一批突厥人，充作奴隶。从9世纪中期起，阿拉伯阿拔斯王朝征募突厥奴隶充当哈里发的禁卫军。这支奴隶军队的人数时有增加，势力越来越大，终于造成突厥禁卫军尾大不掉的局面。到后来，甚至连哈里发的废立大权也操在突厥军官之手。在中亚和波斯等地，为数众多的突厥人皈依伊斯兰教后，取得了担任雇佣兵的资格。阿拉伯帝国各地的突厥奴隶纷纷加入了雇佣军。
阿拔斯朝大权旁落的同时，原属阿拉伯的波斯已呈现分裂割据状态，建立了萨曼王朝和布伊王朝。萨曼王朝的突厥奴隶禁卫军首领阿尔普特勤屡建军功，逐渐被擢升为呼罗珊总督。公元962年，阿尔普特勤因与继位的新王不和，带领突厥军远走东南方，到达今阿富汗境内，攻下伽色尼城，自立为国，据波斯东部建立伽色尼王朝。当时，突厥人开始从中亚出发，向西迁移，进入一度全部由阿拉伯帝国辖有的地区。伽色尼王朝容纳了同族的突厥人进入，这些突厥人随即向阿拉伯的纵深地带长驱直入。塞尔柱突厥人是进入纵深地带比较早的一支。
公元970年，突厥人乌古思部族的酋长塞尔柱，领导部族由中亚北部草原迁至锡尔河下游。他们接受了逊尼派伊斯兰教后不久，进入了呼罗珊地区。1037年，塞尔柱的孙子图格里尔·贝格·穆罕默德和沙格里·贝格·达乌德开始向中亚扩展。他们击败伽色尼王朝的军队后，乘胜征服中亚许多地区，1043年进入米底亚。1048年以后，他们侵入东罗马属亚美尼亚边界，与东罗马军频繁发生冲突。
不过，此时塞尔柱突厥人并未将其当作主要对手，而是将重点放在攻打阿拉伯人身上。1055年，图格鲁克伯克率领塞尔柱突厥人进入巴格达，迫使阿拔斯王朝哈里发封他为阿拉伯帝国摄政，赐号为苏丹——即“权威”之意，号为“东方和西方之王”。从此，阿拉伯哈里发成为塞尔柱帝国苏丹庇护下的傀儡。但是，当时塞尔柱帝国并没有把他们的统治中心移向巴格达，而是以中亚的伊斯法罕为基地，向东罗马属亚美尼亚和小亚细亚的安纳托利亚不断发起攻势。
当塞尔柱帝国逐渐在西亚地区扩张时，东罗马帝国刚刚借着马其顿王朝的“盛世”和阿拉伯阿拔斯王朝的衰落，夺回原属东罗马的小亚细亚各省及叙利亚北部，并且兼并以阿尼为中心的东亚美尼亚王国(亚美尼亚西部此前归东罗马统治，狄奥多西城是其统治中心)。这是东罗马数百年来难得的一次复兴机会，但随着塞尔柱人的到来而灰飞烟灭。
当时，东罗马的北部边界面临佩彻涅格人的威胁，不得不将多数军队调往君士坦丁堡、色雷斯等巴尔干半岛重镇布防。这样，塞尔柱突厥人入侵时，东罗马在亚美尼亚的防务极其空虚。塞尔柱突厥人趁机大举进攻。
从1048年开始，塞尔柱苏丹图格里尔命令军队席卷自陶鲁斯山脉至狄奥多西城间的600里边界，但遭到了顽强抵抗，没能占领亚美尼亚。
1063年，图格里尔的儿子阿尔普·阿尔斯兰继任苏丹。他决定大举入侵东罗马。1064年，一支庞大的塞尔柱骑兵攻占亚美尼亚和格鲁吉亚，渡过幼发拉底河，并劫掠叙利亚、西里西亚和卡帕多细亚。东罗马那些地方的守军多是蛮族雇佣军，他们只为拿薪水打仗，面对凶狠的塞尔柱人，根本不想抵抗，往往在战场上稍微一接触，发现不容易取胜，就想办法逃跑保命。如果不是因为被征服的人或被迫改宗伊斯兰教或惨遭杀戮，那么他们几乎就是望风而降了。
面对严峻的形势，1067年，东罗马摄政皇太后欧多西娅选武官罗曼努斯·狄奥吉尼斯做丈夫，并于1068年让他当上皇帝，史称罗梅纳斯四世，与成为欧多西娅儿子的东罗马皇帝迈克尔七世·杜卡斯成为共治皇帝。皇太后下嫁，并将新丈夫册立为共治皇帝，显然是为了保住东罗马江山，与塞尔柱人进行决战。
罗梅纳斯四世也明白肩负的责任。他立即组织军队抗击塞尔柱人的侵略。当时塞尔柱人入侵仍属小股部队的骚扰性劫掠，还未形成大规模军团作战。1068年，罗梅纳斯四世亲自率领东罗马军从卡帕多细亚南下拒敌，在北叙利亚获得了一些进展。1069年，罗梅纳斯四世又率军进入亚美尼亚。但面对众多的小股侵扰军队，罗梅纳斯四世很难获得决定性胜利，于是决定将战争引到东方去。
1070年，罗梅纳斯四世派曼纽尔·科穆宁率军东征，收复东罗马失地，继而向塞尔柱国内进攻。这是他们先祖当年在围困之中打败萨珊波斯的方法，罗梅纳斯四世希望这次也能实现类似的目标。不过，曼纽尔·科穆宁率军东征不甚成功，最终还导致东罗马军要塞——幼发拉底河流域的曼西喀特落入突厥人手中。
见东罗马军东征，塞尔柱帝国苏丹阿尔普·阿尔斯兰决心把分散的突厥人联系在一起，寻机与东罗马人决战。为了争取时间，他向罗梅纳斯四世提出和谈。但是，罗梅纳斯四世不想与塞尔柱突厥人妥协。他继续发动了4次攻势，想夺取曼西喀特城和附近的基拉特，作为向塞尔柱人进攻的基地。
1071年春，为军队筹足给养后，罗梅纳斯四世率军向亚美尼亚边境重镇曼西喀特城进攻。当时，罗梅纳斯四世率领的军队号称10万，但军队成分十分复杂——有自卡帕多细亚和弗里吉亚临时征募的后备军；有来自欧洲东罗马属国及同盟国的军团，如马其顿人、保加利亚人和乌齐人、摩尔达维亚人等；还有西方的法兰克人和诺曼雇佣军。其中，乌齐人及摩尔达维亚人属突厥种族。除了那些蛮族将领外，还有罗梅纳斯四世的政敌，已故皇帝君士坦丁十世·杜卡斯的侄儿安德罗尼卡·杜卡斯。安德罗尼卡的父亲约翰·杜卡斯是皇位觊觎者之一。因此，罗梅纳斯四世率领的军队虽然数量不少，但军心不整，军士成分复杂，统军将领不齐心，而这些弱点决定了罗梅纳斯四世最终会失败。
1071年夏，罗梅纳斯四世率军进入西亚美尼亚首府狄奥多西城，并由此兵分两路，分别向基拉特和曼西喀特进发。罗梅纳斯四世亲自率主力军攻取曼西喀特后，欲与攻向基拉特城的军队会合，便派出一支军队先行，以援助进攻基拉特，最终一举攻下了基拉特。
议和建议被拒绝，塞尔柱帝国苏丹阿尔普·阿尔斯兰迅速集结军队，自叙利亚北上迎战。这时，塞尔柱军有4万左右。他们迅速抵达基拉特城外时，守城的东罗马雇佣军闻讯向西溃逃。于是，塞尔柱兵马顺利通过基拉特城，继续北上。
由于情报传递不及时，东罗马皇帝罗梅纳斯四世不知道镇守基拉特城的雇佣军已溃逃，也不了解塞尔柱人的确切行踪。在完全不明敌情的状况下，东罗马军与塞尔柱军相遇在曼西喀特城外，并爆发了大决战。这场大决战事先都没精心准备，是纯属意料之外的，全靠双方的战斗力比拼。
1071年8月19日，两军在曼西喀特城外交战。东罗马军多是重步兵和骑兵，因出征仓促，训练不足，军队成分又很复杂，战斗力并不强。塞尔柱军虽然人员不占优势，但他们以轻骑兵和马弓手为主，动作灵活，弓箭射程远，杀伤力强。
战争开始时，东罗马军处于攻势，塞尔柱军处于守势。东罗马军一路冲杀，塞尔柱军且战且退。到天暮时分，罗梅纳斯四世突然发现情况不妙，唯恐有诈，遂下令回师。塞尔柱军见时机已到，立即停止后退，派出马弓手猛攻东罗马军的后翼，迫使东罗马军反身还击。战场上的局势很快出现逆转。
在关键时刻，东罗马后卫指挥官安德罗尼卡不仅不率军奋力作战，还别有用心地散布东罗马军已失败的谣言。东罗马军军心动摇，负责保护的东罗马军两翼和后卫迅速瓦解，中军孤立无援，阵势大乱。塞尔柱军趁机大举反攻。东罗马皇帝罗梅纳斯四世受伤被俘，不得不签订屈辱条约。
条约规定：东罗马皇帝罗梅纳斯四世可以回国，但要因此向塞尔柱人交纳赎金；东罗马从此要保证每年向塞尔柱人纳贡；东罗马还须承担全部释放塞尔柱人战俘的义务。
此条约虽然没有提出割让领土的要求，但随着东罗马军全线溃败，东罗马已丧失了保护亚美尼亚和小亚细亚的能力。塞尔柱人也没必要为一块无人保护的领土来提什么要求。
不过，这一条约并没有得到贯彻。罗梅纳斯四世失败后，东罗马另一个皇帝迈克尔七世在贵族支持下，宣布废黜罗梅纳斯四世的皇帝位。这就意味着罗梅纳斯四世签署的条约，对东罗马是无效的。而罗梅纳斯四世未及回到君士坦丁堡，就被对他不满的人刺瞎双目，没多久便悲惨地死去了。
东罗马不承认条约了，作为曼西喀特会战的胜利者阿尔普·阿尔斯兰，按道理说应该会武力逼迫东罗马承认条约，但他还没来得及召集大军教训东罗马，就于1072年辞世。于是，曼西喀特会战后签订的条约不了了之，即行废止。
塞尔柱人也不恼怒，没有条约，他们就更加肆无忌惮地抢劫、蹂躏小亚细亚，并在小亚细亚定居，使那里逐渐突厥化。1077年，塞尔柱帝国奉命管理小亚细亚的统帅苏莱曼·伊本·欧特鲁以小亚细亚的首府尼西亚为核心，建立罗姆苏丹国，正式在小亚细亚建立突厥人的统治。
从此，罗姆苏丹国在小亚细亚不断向外扩展，很快夺取小亚细亚腹地著名城市伊科尼昂，其统治区域北起黑海，南抵地中海，而西部也处于不断扩张的发展中。从此，罗姆苏丹国成为东罗马的心腹大患。
阿尔普·阿尔斯兰死后，他的儿子马立克沙继任苏丹。塞尔柱帝国进入繁荣期。1091年，马立克沙把首都迁到巴格达，在聚礼日(主麻日)祈祷中，将苏丹的名字与哈里发并列。而到此时，塞尔柱帝国的版图东起中亚并与中国接壤，西至叙利亚及小亚细亚，南达阿拉伯海，北至基辅俄罗斯边境，形成了强大的军事封建帝国。
不过，塞尔柱帝国繁荣时期并不长。1092年，塞尔柱帝国苏丹马立克沙和尼扎姆·穆勒克（塞尔柱王朝著名政治家，伊斯兰学术文化的赞助者，苏丹马立克沙的首相，掌管着塞尔柱帝国的实权）相继逝世后，王室诸子争位，皇族内讧，各地军事封建主割据称雄，伊斯玛仪派（伊斯兰教什叶派的主要支派之一）的阿萨辛支派在波斯和叙利亚占据许多堡寨，出击王朝军队，进行暗杀活动，从而使塞尔柱帝国开始解体，罗姆苏丹国在小亚细亚独立。
与此同时，塞尔柱帝国分裂成以巴格达、大马士革、科尼亚、摩苏尔、迪亚巴克尔等城市为中心的许多小塞尔柱苏丹王朝。各王朝间相互混战，削弱了抵御外敌的能力。
好运气又降临到东罗马身上了。东罗马乘机向安纳托利亚发动反攻。1096年，来自欧洲的第一次东征的十字军进入小亚细亚。东罗马利用这支十字军顺利收回了安纳托利亚的全部西海岸，把罗姆苏丹国限制于小亚细亚内陆。
1110年前后，塞尔柱人再次攻打到博斯普鲁斯海峡附近。东罗马皇帝阿列克修斯一世认真地组织了反击。自1110年至1115年，他几乎年年派兵去小亚细亚进攻塞尔柱人，战绩显著。
1116年，阿列克修斯一世在安纳托利亚半岛中西部的菲洛米利昂赢得了一次声名显赫的胜利，迫使塞尔柱突厥人议和。在1117年签订的和约中，塞尔柱人放弃安纳托利亚整个沿海地区(北部、西部和南部)，并且从此退至安纳托利亚东部，以通过锡诺普、安卡拉及菲洛米利昂的一条线为双方的东西边界。这是东罗马历史上少有的一次胜利。
阿列克修斯一世死后，他儿子约翰二世继续同塞尔柱人作战。他充分发挥自己的统兵作战才能，把东罗马东方的边界推进至小亚美尼亚(即西里西亚地区)，向南则与十字军占领的安条克公国接壤。
在接连取得胜利后，约翰二世信心十足地率军进攻幼发拉底河流域，想在那里重树东罗马的权威。不过，他没有机会实现愿望，因为在1143年于西里西亚山中举行的一次狩猎活动中，他中毒箭死了。由于阿列克修斯一世和约翰二世顽强抵抗，塞尔柱人势力遭到了沉重打击，再也无力对东罗马组织具有战略意义的进攻，只能在边界上袭击和劫掠而已。
1143年，约翰二世之子曼努埃尔一世继位。曼努埃尔一世自幼崇尚西方文化，成年后娶了安条克公国公主为妻，特别喜欢结交那些近东的十字军国家的贵胄，乐于干预西方，特别是意大利的琐事。在他继位不久，近东形势恶化。塞尔柱人乘虚而入，不断向小亚细亚西部发展。
刚开始，曼努埃尔一世没大规模抵抗塞尔柱人的军事行动，只是修复和建立了不少防线，以制止他们进军。塞尔柱人步步为营，不断蚕食小亚细亚西部。1147年，曼努埃尔一世率军攻打罗姆苏丹，直取苏丹国的心脏伊科尼昂。但是，他在城外听到塞尔柱人有援兵到来的消息后，立即纵兵在城郊抢劫一阵，然后迅速撤离，根本不敢攻城。
这让塞尔柱人看出东罗马皇帝心虚，也给他们创造了伏击的机会。在东罗马军回师途中，塞尔柱人一路大军追击，一路大军伏击，打得东罗马军十分狼狈。
这时，第二次东征的十字军将进入小亚细亚的消息传来，东罗马人和塞尔柱突厥人都十分震惊，立即议和停战。因为，东罗马人与塞尔柱人都不喜欢十字军光临小亚细亚。
第二次十字军东征之后，东罗马与十字军之间的矛盾明朗化。东罗马皇帝曼努埃尔一世费尽心机，欲使十字军国家服从自己的统治。他采取了多方面手段，包括外交斗争和军事斗争。
在1161年，东罗马与罗姆苏丹国建立友好关系。东罗马皇帝甚至邀请塞尔柱苏丹访问君士坦丁堡，给予他极高规格的款待。罗姆苏丹暂时接受了“东罗马皇帝至上”这一原则。但到1170年，双方又发生了冲突。
1176年，曼努埃尔一世决定反击塞尔柱人的挑衅。他亲自率领大军进攻罗姆苏丹。当大军到米里奥凯法罗山谷的要塞时，陷入了塞尔柱突厥人布置的埋伏圈中。东罗马军被包围在山谷内，进不得，退不出，周围山上全是塞尔柱伏军。东罗马军只有被动挨打，毫无还手之力。于是，狭长的山谷成为东罗马军人的葬身之地，一时人喊马嘶，混乱不堪。一场洗劫过后，谷内断枪残戟林立，尸骸遍野。
曼努埃尔一世虽得以孤身逃离战场，但其神经受到极大刺激，从此消沉下去，一蹶不振。
战后，东罗马与塞尔柱人议和。根据和约，东罗马奉命拆毁了小亚细亚的部分防线，塞尔柱突厥人在小亚细亚住居被罗马承认合法。此后，东罗马帝国的远东边界再没有任何有效的防御，整个小亚细亚不可避免地成为突厥人的永久属地。这为其最后亡国埋下了伏笔。
相对于西罗马，东罗马受到欧洲蛮族部落的侵扰要少得多，但这不是因为东罗马多强大，而是因为当时“运气好”——东罗马离匈奴太近了，欧洲那些蛮族部落不敢沾惹匈奴人而去抢夺西罗马的领土，而等匈奴人被消灭后，他们发现东罗马已经不像当初那样脆弱了。查士丁尼一世西征，不仅打败了数个蛮族部落国家，也震慑了蛮族国家好多年——他们在欧洲势力比较分散，而且内部战争不断，一时半会儿没胆量也没能力侵犯东罗马。
在东西罗马“分家”后的几个世纪里，故罗马帝国西部整体形势是蛮族国家之间相互斗争和教皇与“罗马皇帝”之间的斗争，而故罗马帝国东部，则一直是东罗马反抗强邻入侵的斗争，先是匈奴人，再是萨珊波斯人，然后是阿拉伯人，再然后是塞尔柱突厥人。等东罗马战胜阿拉伯人和塞尔柱突厥人后，欧洲的形势也已发生巨变——教皇最终彻底战胜了“罗马皇帝”，在整体上确定了各王国和公侯分而治之的大格局，出现统一大帝国的土壤不复存在。一些势力相对强大的国家，在欧洲不敢发动侵略战争，但这并不代表他们不想到东方侵略。
八九世纪，意大利半岛南部的诺曼人逐渐兴起，掀起了对外扩张浪潮。只不过，他们崛起时，西部和北部都是强大的法兰克王朝的地盘，而北非也是各强大王朝争来夺去的战场，他们只能向东部沿着地中海沿岸逐渐蚕食，积蓄自己的实力。到11世纪时，诺曼人的扩张已严重威胁到被战争拖得疲惫不堪的东罗马的利益。
当时，东罗马人、威尼斯人、拉古萨人和阿拉伯人在地中海打得精疲力竭。东罗马和威尼斯虽然最终赢得胜利，彻底打败了阿拉伯海盗，但自身元气也大伤，并且在东边被塞尔柱帝国打得丢城失地。诺曼人认为抢夺地中海控制权的机会来了——只要打败已经虚弱不堪的东罗马，他们就能成为地中海的新霸主。
1059年，诺曼冒险家罗伯特·吉斯卡尔在率其部众夺取东罗马控制的阿普利亚和卡拉布里亚后，迫使教皇尼古拉二世承认他为阿普利亚公爵。这一冒险获得成功后，他决定侵略东罗马，争夺地中海的制海权。
经过多年准备和等待时机后，1081年，罗伯特·吉斯卡尔把阿普利亚的政务委托给小儿子罗杰，自己带着长子博希蒙得率领一支庞大的舰队向亚得里亚海进发。他的主要目标是夺取巴尔干半岛海港城市第拉奇姆。第拉奇姆港是希腊半岛的门户，古罗马时期的著名军道埃格南迪亚就从此港出发东行，经萨洛尼卡，直抵君士坦丁堡，其军事和地理位置十分重要。不难看出，罗伯特·吉斯卡尔占领此地，是为了进攻君士坦丁堡。
当时，东罗马经历马其顿王朝末期的乱世，刚刚建立科穆宁王朝，处于百废待兴的局面。不仅如此，其国际环境也不容乐观。1054年，东西教会正式分裂，东罗马为西方基督教世界所不容；1071年与突厥人曼西喀特会战，东罗马在小亚细亚丧失立足点，还被迫求和赔款；同年，东罗马在意大利的据点巴里被诺曼人占领；在巴尔干半岛和多瑙河流域，佩彻涅格人也在向东罗马腹地步步进逼。基于这种情况，东罗马没有足够的军事和经济力量与诺曼人相抗衡，只好采用外交手段，向威尼斯人和神圣罗马帝国皇帝伸出乞援之手。
当时，神圣罗马帝国皇帝亨利四世与罗马教皇间争夺主教授职权的斗争正处于白热化，国内贵族在教皇挑唆下也频频挑战亨利四世。他自顾不暇，无法给予东罗马实质性的援助。威尼斯人则把握时机，成为东罗马的盟友——他们同意派出舰队助东罗马对诺曼人作战，但是东罗马要将小亚细亚、东地中海和黑海地区的贸易优惠权独家授予威尼斯人。
威尼斯人这样做，完全是站在自己的利益考虑的。因为诺曼人离他们很近，如果势力坐大，控制了亚得里亚海及爱奥尼亚海的制海权，势必会沉重打击威尼斯人从事东西地中海的中介贸易，不如早点与东罗马人结盟，获得贸易优惠权，同时将诺曼人打败，消除其潜在威胁。由于整体利益一致，东罗马同意了威尼斯人结盟的条件。当然，这种没有任何讨价还价余地的结盟，也成为日后翻脸的重要因素。
就在东罗马皇帝四处求援、调兵遣将时，博希蒙得率领50艘战舰驶近科孚岛。他的任务是攻取或威慑科孚岛，以监视东罗马军的动向，并在瓦罗纳为大部队占领一个登陆口岸。由于希腊军疏于防范，诺曼人毫不费力地占领了科孚岛，并向第拉奇姆进发。
第拉奇姆为东罗马西方门户，其城防十分坚固。守城将军是显赫贵族世家——巴列奥略格家的乔治，守城士兵由骁勇善战的阿尔巴尼亚人及马其顿人组成。而诺曼人长途跋涉后还未进入战场就遇到意想不到的天灾——诺曼舰队驶近亚得里亚海岸时，一场暴风雪突然降临，狂风卷起滔滔巨浪，咆哮如雷，许多船只被狂风巨浪卷到岩石上，撞得粉碎。船只的碎片，死亡将士的尸体，各种丢弃的武器装备，飘在海面上，一片惨景。诺曼人随船运来的给养损失惨重，有的沉入水底，有的被海水污染，无法再用。
罗伯特·吉斯卡尔在天灾中幸免于难，被迫上岸，搭起临时帐篷，召集残存的将士，搜寻给养和装备。他花费了好多精力才重新鼓舞军心。此时的诺曼人已不同于当年离开格陵兰岛南下时的先祖——那些勇敢顽强的航海者，经历长期相对安定的生活后，惧怕风浪，在突然袭来的风暴面前，竟痛哭流涕，丧失了继续战斗的勇气。
祸不单行，在遭遇天灾还没缓过来时，威尼斯舰队就发起了进攻。诺曼人从突发的灾难性打击中苏醒过来，振奋精神，迎战威尼斯舰队。
在第一天战斗中，博希蒙得表现非常出色，诺曼军没有受到多大损失。当天夜晚，威尼斯舰队把舰船排成新月形战阵，停泊待命。在第二天战斗中，威尼斯人以其船只的灵活和机动、弓箭射手的准确无误、投枪的高命中率及“希腊火”的使用，迅速在战斗中占上风。于是，诺曼人被打败。
罗伯特·吉斯卡尔率领的诺曼舰队受到重创，一些船只侥幸逃离战场，在岸边停靠时却被胜利者砍断缆绳掠走。第拉奇姆城内的东罗马军又乘机出击，袭击诺曼人设在陆地上的营帐。大批给养被运送到第拉奇姆城内，城内东罗马守军的困难得以缓解。
诺曼人因其海上优势的丧失，失去了与海上各处岛屿的联系。他们的给养被抢走，给养补充路线被阻断，营房内开始流传瘟疫，死者成千上万。
面临如此困境，罗伯特·吉斯卡尔毫不慌乱，仍在坚持不懈地进攻第拉奇姆城，同时派人去阿普利亚和西西里征集援军。第拉奇姆城内守将及军民也同样顽强，毫不退却。当诺曼人把一个能容纳500名士兵的攻城塔推向城墙时，城内守军立即用火器烧毁了塔楼。
当双方在第拉奇姆城相持不下时，东罗马皇帝阿列克修斯一世用6个月时间集结到的一支包括马其顿人、亚美尼亚人、瓦兰几亚人(东欧诺曼人)、土耳其人及英格兰人等多种民族人组成的雇佣军队伍，赶到了西线战场，与威尼斯海军一起，在第拉奇姆城外围形成了水陆合围之势。
诺曼人本来是攻城一方，现在陷入东罗马军的内外夹击之中，局势对他们相当不利。随着激烈战争不断进行，诺曼人被东罗马-威尼斯联军挤压在海边的一处三角地带——其后有河流入海，阻断了军队的退路，右翼濒临海边，左翼与一片山丘相接，只在其前方是一片开阔地，进则有可能生存，退则毁灭。于是，诺曼人只好烧掉残存的船只给养，抱着必死决心，欲同联军背水一战。
1081年10月18日，双方在第拉奇姆城外决战。本来，局势对东罗马极其有利，东罗马方面只要将包围圈持续下去，诺曼人支撑不了几天就会弹尽粮绝，惨遭失败。但是，东罗马皇帝阿列克修斯一世求胜心切，拒不听从手下将领的劝告，不是以逸待劳而是贸然决定向诺曼人发动总攻。这一不理智的决定，让东罗马唾手可得的胜利丧失了。
破晓前，总攻开始，阿列克修斯一世下令兵分两路冲向诺曼人的阵地：轻骑兵分布于平原上，弓箭手排成第二线参战。瓦兰几亚人充当先锋。战斗开始时，这批外国雇佣军的战斧给诺曼人造成了重大伤亡。诺曼军中的卡拉布里亚人和伦巴德人曾企图倒戈，但被护城河河水阻断，无法与东罗马军及时靠拢，只好作罢。当时，护城河的桥梁已被拆毁，第拉奇姆城内的东罗马守军也无法乘胜出击了。
海岸上布满了威尼斯人的战舰，诺曼人无路可逃。在此万分危急的关头，罗伯特·吉斯卡尔的夫人盖塔身先士卒，以其勇敢和坚毅鼓舞了诺曼人的斗志，使不到1.5万的诺曼人给东罗马军造成了极大伤亡。这种拼命杀戮给诺曼人带来了胜利的希望。罗伯特·吉斯卡尔抓住战机，乘瓦兰几亚军冲锋在东罗马军侧翼形成空隙之机会，率领800骑兵冲进东罗马军阵中，横刀跃马，奋勇杀敌。最终，诺曼人战胜了5倍于己的东罗马军，扭转了战局。诺曼人骑士伤亡30余人，却砍杀了东罗马军五六千人。这一气势吓住了东罗马军。
在关键时刻，东罗马皇帝阿列克修斯一世的无能又显现出来——他本人不幸中了一枪后，便下令东罗马军突围逃跑，导致第拉奇姆城又处于诺曼人的围攻之下。
数月之后，诺曼人经过冬季休整，重振士气，于1082年2月以一支突击队用绳梯攻入久围不克的第拉奇姆城，打开了东罗马的西方门户。
攻陷第拉奇姆城后，诺曼人继续东进，越过伊庇鲁斯山区，进入希腊腹地塞萨利地区。东罗马面临着溃败危机。奇异的是，这一次上天又帮了东罗马。罗伯特·吉斯卡尔正准备进一步发起进攻时，得到意大利发生变故（此时，诺曼人统治着南意大利）的消息，急忙回归意大利，留下他的长子博希蒙得继续统军作战。
此前在战场上表现无能的东罗马皇帝阿列克修斯一世，这次做了一件英明的事，让东罗马赢得了这场战争。他趁机重新组织一支军队，在拉里萨与博希蒙得进行决战。不仅如此，他还对诺曼军的特点进行了研究，并进行了扬长避短的部署——他利用诺曼人善于骑马作战而不长于步行这一弱点，令部下只发箭射马腿，从而消除了诺曼人骑兵的优势，然后派出步兵进行攻击。
阿列克修斯一世此举抑制了诺曼人，也让东罗马军的战斗力一下子提高了很多。结局是，博希蒙得在希腊战场惨败，不得不灰溜溜地逃回到意大利，而阿列克修斯一世也通过此战洗刷了他“军事无能”的污点。
诺曼人输了，但对东罗马人并不服气。1084年，罗伯特·吉斯卡尔率领诺曼军再次挑战东罗马。
在亚得里亚海上，诺曼舰队与东罗马和威尼斯联合舰队进行了三次大规模战斗。诺曼人先行失利，但后来反败为胜，东罗马和威尼斯联军死伤逾1.3万。1085年春天，诺曼人乘胜南下，攻击希腊沿海和爱奥尼亚海诸岛。他们在战场上的优势逐渐显现出来。
东罗马皇帝阿列克修斯一世不得不考虑继续增兵，准备与诺曼人进行长期战争。但是没多久，在1085年7月，罗伯特·吉斯卡尔患时疫去世，诺曼人的军事行动不了了之。阿列克修斯一世还没来得及派援军，就在好运气中赢得了最终的胜利。
诺曼人入侵东罗马，是他们与东罗马人在南意大利争夺势力范围斗争的继续，也是11～13世纪西方十字军东征的前奏。罗伯特·吉斯卡尔死后，诺曼人对东罗马的入侵中止，但他们对东罗马的敌意依然存在。只不过来找东罗马人复仇的不是罗伯特·吉斯卡尔的儿子，而是他的侄子西西里王罗杰二世。
罗伯特·吉斯卡尔死去，最大的受益者不是东罗马，而是西西里王罗杰二世——他利用南意大利阿普利亚及卡拉布里亚公国的混乱，积极经营数十年，统一了南意大利和西西里。1103年圣诞节，罗杰二世在帕勒莫隆重地加冕称王——12世纪欧洲最强有力的君主国西西里王国横空出世。
西西里王国的出现，对东罗马来说，无疑是一个沉重打击。这不仅是诺曼人成立了一个更强大的国家，更重要的是触犯了东罗马皇帝内心的底线。由于历史原因，东罗马皇帝一向自诩为罗马帝国的当然继承人，并把整个地中海，尤其是意大利，视为自己当然的领地。虽然东罗马一直未曾完全收复西罗马帝国故地，但它不允许西罗马故地，尤其是意大利出现强大的政权。
在另一方面，1054 年以后，罗马教皇仰仗西欧诸君主国的支持，公然蔑视东罗马的皇权，使东西方教会彻底分裂——基督教正式分为东正教和基督教。东罗马皇帝认为，这是比失去西罗马帝国故地统治权还要严峻的挑战。1011年，由于诺曼人的侵略和蚕食，东罗马失去了在意大利最后一块立足地，东罗马皇帝不愿接受这个现实。此后，一代又一代东罗马皇帝无一不在企图重新“收复意大利”。他们拒不承认罗杰二世是西西里王，而千方百计地拉拢其他欧洲大国与西西里王国为敌。于是，东罗马与西西里王国关系日趋紧张。
西西里王罗杰二世的突然崛起，对于一向企图入主意大利、称霸欧洲的神圣罗马帝国皇帝也是一个刺激。于是，神圣罗马帝国皇帝与东罗马皇帝结成反西西里诺曼人同盟。罗杰二世则以罗马教皇为政治靠山，与东罗马以及神圣罗马帝国对峙。就这样，在12世纪，欧洲形成两个敌对阵营。
1144年，近东十字军（信仰基督教）国家埃德萨伯国被雄踞于美索不达米亚和叙利亚的塞尔柱突厥人（信仰伊斯兰教）所灭，引起西欧各国封建主的特别关注。一些好战分子将这件事与宗教联系起来，并以宗教为号召，准备发动侵略战争。
在法王路易七世和修士克莱沃·贝尔纳的鼓吹下，西方骑士组成第二次东征的十字军。而西方骑士要去攻打塞尔柱突厥人就必须要经过东罗马领土，当时基督教虽然已经分裂，东罗马的基督教被称为东正教，但在对付信仰伊斯兰教的塞尔柱突厥人时，立场基本接近。十字军东征，东罗马虽然没参与，但也答应借道。
1147年，第二次东征的十字军分别从神圣罗马帝国和法国出发，沿海陆两路靠近东罗马首都君士坦丁堡。神圣罗马帝国骑士由巴尔干陆路先行抵达君士坦丁堡，率领军队的是神圣罗马帝国皇帝康拉德三世，他是东罗马皇帝的政治盟友。时任东罗马皇帝曼努埃尔一世不仅热情接待了他们，还派船送他们过海峡，进入小亚细亚陆地作战。
不过，等到法国骑士由海路经南意大利进入君士坦丁堡时，神圣罗马帝国的骑士在小亚细亚已被击溃。东罗马皇帝曼努埃尔一世害怕十字军侵害东罗马百姓，就隐瞒了真实消息，就说神圣罗马帝国的骑士在小亚细亚大获全胜，从而把法国骑士骗到海峡对岸。结果，法军在小亚细亚吃了大亏。法王路易七世和法国骑士非常恨东罗马。不过，虽然在小亚细亚败北，但出于自己在意大利的切身利益考虑，法王路易七世仍坚持原来的盟约，并向东罗马皇帝许诺法国将出兵意大利。
就在东罗马皇帝曼努埃尔一世在君士坦丁堡接待神圣罗马帝国和法兰西的骑士们时，西西里王罗杰二世发动了入侵东罗马的战争。他派海军将领乔治率一支70艘船的舰队进入亚得里亚海域，攻占了海上枢纽科孚岛，沿亚得里亚海商路进入爱奥尼亚海，在希腊海域的沿海诸省大肆骚扰，攻占雅典、底比斯和科林斯，并进行疯狂劫掠。
在这次海上冒险行动中，诺曼人营救了在回国途中遭到希腊人阻隔的法王路易七世，并骚扰了君士坦丁堡城郊。一些诺曼士兵在君士坦丁堡港口登陆，采摘御花园的果子，并向皇宫射箭。当时，东罗马皇帝曼努埃尔一世正在萨洛尼卡布置防务，得知消息非常愤怒，决定截击诺曼人。
在诺曼舰队回国途中，威尼斯和东罗马的联合舰队进行了截击。诺曼舰队被分隔开来，最终被各个击破，损失了19艘战舰。1149年，在威尼斯人帮助下，东罗马夺回科孚岛，并准备进攻安科纳。
趁第二次十字军东征、东罗马人的注意力被转移之际，诺曼人想侵占其领土，没想到遭到强力反击，没占到便宜，还损失了一支舰队。
面对东罗马军的积极反击，西西里王罗杰二世采取多方面外交，企图搭伙侵略东罗马。既然神圣罗马帝国与东罗马是同盟，西西里王罗杰二世就煽动神圣罗马帝国内部反皇帝的贵族挑起内战，使其无法声援东罗马。同时，他唆使塞尔维亚人起兵反东罗马，迫使东罗马皇帝曼努埃尔一世回师北顾。
与此同时，法王路易七世又在积极鼓吹发动第三次十字军东征，以对“背叛朝圣事业”的希腊人大兴问罪之师。在这场外交战中，一向对神圣罗马帝国和东罗马意大利政策怀有戒心的罗马教皇，与西西里王罗杰二世站在同一立场上。于是，以神圣罗马帝国、东罗马、威尼斯为一方，以法王、罗马教皇、西西里王罗杰二世和塞尔维亚人为另一方的两个政治同盟形成，双方剑拔弩张，要在意大利、西西里以及巴尔干半岛进行最后的较量。
没多久，法王路易七世组织十字军的计划因遭到国内骑士们的反对而破产。而1152年神圣罗马帝国皇帝康拉德三世之死，也使东罗马少了一个强大的同盟者。1154年，西西里王罗杰二世去世，但是，东罗马和威尼斯的同盟在罗杰二世的继承者挑拨下破裂。两大政治集团还未真正开始较量就散伙，但局势是明显对东罗马不利的。
在此严峻形势下，不肯放弃其意大利目标的东罗马皇帝曼努埃尔一世只好孤军奋战，于1156年发动对南意大利的战争。因为1154年西西里王罗杰二世的去世，使曼努埃尔一世觉得自己“光复”意大利有望。东罗马毕竟曾长期统治南意大利，在民族和宗教方面都有相当的基础。不仅如此，罗杰二世死后，他的一个侄子也向东罗马发出邀请，想借东罗马的力量夺取政权。只是由于巴尔干北方的边境不安宁，塞尔柱人也一再向东罗马发难，曼努埃尔一世难以抽身西顾，无法亲自率军去“光复”意大利。
东罗马海军将领乔治·巴列奥略格率大军西征意大利。他巧妙地利用诺曼人统治集团内部的矛盾，用武力和威逼利诱等手段很快征服了阿普利亚地区的数座城市，使安科纳至塔兰托之间都重新归于东罗马版图。
虽然南意大利西海岸的一些城市仍忠于诺曼人，东罗马皇帝曼努埃尔一世却迫不及待地宣布他已打败阿尔卑斯山外的蛮族人，并积极在意大利展开外交攻势，欲使罗马城里的教皇承认他的权威。曼努埃尔一世还积极出资赞助北意大利城市与神圣罗马帝国腓特烈一世选出的教皇（当时两个教皇并立，相互不承认），甚至介入罗马教皇与神圣罗马帝国皇帝的冲突，以恢复东西方教会联合为诱饵，企图取代神圣罗马帝国皇帝的地位，重温“地中海大罗马帝国”之梦。
曼努埃尔一世对意大利的野心已完全昭然于世，这导致东罗马原来的盟友纷纷背离。神圣罗马帝国皇帝腓特烈一世本来就不屑于与东罗马分享意大利，于是公开反对东罗马插手意大利事务。随后，威尼斯人也公开站到西西里王威廉一世方面。
在众叛亲离的形势下，东罗马军在布林迪西吃了败仗。随之而来的是，东罗马军在南意大利全面溃败。东罗马已夺得的部分领土又成为诺曼人的掌中之物。这一失败证实了东罗马在军力、财力和外交上的无力。
1158年，在罗马教皇斡旋下，东罗马与西西里王国签订了30年的休战条约，东罗马彻底放弃了对意大利的领土和权利的要求。从此，东罗马再也没能回到意大利海岸，恢复旧日“地中海大帝国”之梦彻底破灭。
1158年的和约签订后，出于对国家财政的考虑，同时也为了报复威尼斯人的背信行为，东罗马皇帝曼努埃尔一世下令限制和削减以往赐给威尼斯人的商业特权，同时采用一贯使用的“以蛮治蛮”的外交策略，于1169年和1170年先后又赐予热那亚人和比萨人贸易优惠权，企图靠这两个后起的意大利城邦限制威尼斯势力的发展。这一举动使东罗马与威尼斯的关系更进一步恶化，也导致欧洲反东罗马联盟形成，使诺曼人再次发起侵略战争。
1171年，曼努埃尔一世下令没收威尼斯人的财产，逮捕在君士坦丁堡居住的威尼斯人侨民和行商。东罗马与威尼斯的关系彻底破裂。
东罗马失去威尼斯这个重要盟友后，在西方外交中处于孤立无援境地。1171年，罗马教皇、神圣罗马帝国皇帝和威尼斯人及伦巴底城市同盟的代表在威尼斯召开会议，各方握手言和，建立反东罗马同盟。
1180年，曼努埃尔一世去世，他的幼子继位，他的妻子玛丽摄政。因过多地依靠“拉丁人”引起国内人民不满，1182年，君士坦丁堡人发起暴动，将其母子推翻，曼努埃尔一世的堂弟安德洛尼卡当上东罗马皇帝。
趁着东罗马皇权更替，政局不稳定，反东罗马国家进一步结合起来。1184年，神圣罗马帝国皇帝腓特烈一世与西西里国王威廉二世达成联姻协议。1186年，西西里女王储康斯坦丝（罗杰二世的女儿）同未来的神圣罗马帝国皇储亨利六世结婚。神圣罗马帝国帝位拥有西西里和南意大利王国成为不可改变的事实。神圣罗马帝国和西西里王国在理论和实际上合二为一，使东罗马面临一个更加强大的敌人。
安德洛尼卡当上东罗马皇帝后，面对西西里国王威廉二世虎视眈眈，随时可能挑起战争的危机，展开了积极的外交攻势，以瓦解反东罗马同盟。他力图得到威尼斯人的谅解，1185年与威尼斯人进行谈判，决定释放在1182年君士坦丁堡暴动中被捕的威尼斯人，并分期偿付威尼斯人的损失。除此之外，安德洛尼卡还向罗马教皇频送秋波，不顾君士坦丁堡大教长的强烈反对，在君士坦丁堡为天主教徒修筑了华丽的教堂，并许以丰厚的年薪。此外，为了减轻东罗马在近东的压力，安德洛尼卡还同埃及苏丹达成在巴勒斯坦和叙利亚分割土地和势力范围的协议。
不过，安德洛尼卡的外交活动未能阻止诺曼人的攻势。1185年6月，西西里国王威廉二世发兵全面进攻东罗马属的爱奥尼亚海域和希腊、巴尔干半岛。如同以往一样，诺曼人从海上进攻第拉奇姆。不过这一次，第拉奇姆城内的居民因苦于东罗马的苛政而根本不予抵抗，导致第拉奇姆城很快被攻陷。
随后，诺曼陆军沿埃格南迪亚古道东行，直取萨洛尼卡，诺曼舰队则由海上绕行，于8月15日抵达萨洛尼卡。沿途，诺曼舰队占领了科孚岛、克法利尼亚岛和扎金索斯岛等。两路大军于8月中旬对萨洛尼卡形成水陆合围之势。
由于萨洛尼卡城防松弛，东罗马援军又姗姗来迟，诺曼人仅用10天时间就将其攻克了。攻入城内的诺曼人在尽情发泄兽欲和烧杀抢掠之后，挥军东行，攻占北希腊的塞雷，直抵君士坦丁堡城下。
诺曼人兵临城下之际，东罗马首都君士坦丁堡的民众又出现骚动。他们认为是安德洛尼卡外交政策的失败给帝国带来了危机。1185年9月12日，在伊萨克·安吉烈鼓动下，愤怒的群众把安德洛尼卡赶下帝位。伊萨克·安吉烈当上东罗马皇帝，称伊萨克二世。
当时，诺曼舰队已集结在君士坦丁堡城外，一支步兵也正由陆上逼近，君士坦丁堡几乎成为诺曼人的掌中之物。
伊萨克二世如何化解危机呢？最终，诺曼人的多行不义和一场适时而来的瘟疫帮了东罗马人。
在胜利中丧失理智的诺曼人过于狂妄，过于轻敌，不仅不将东罗马军放在眼里，而且在占领地肆意掠夺和无情杀戮。这些举动引起各地人的强烈反抗，也激起东罗马军的义愤。一向因为税重而得不到人们支持的东罗马军，此刻空前得到了各地人们一致的支持，因而在作战情报和后勤供应上的能力空前加强，战斗激情和信心也空前提高。在勇敢善战的东罗马将军阿列克修斯·布拉纳斯指挥下，东罗马军不失时机地发起全面反攻。
诺曼人经历长途跋涉后，疲惫加上瘟疫，军队减员很严重。加上轻敌，得不到各地人的支持，在东罗马军反攻下，很快溃不成军。不久，进入希腊半岛的诺曼人在莫西诺城和底米特里卡城作战中受到重创，被迫撤离萨洛尼卡和科孚等地。虽然克法利尼亚岛和扎金索斯岛一直在诺曼人控制之下，未得光复，但东罗马军通过这一战的胜利，彻底打败了诺曼人一百多年的侵扰，获得了难得的安宁。
虽然诺曼人三番五次地侵扰东罗马，虽然东罗马面临多次严峻危机，但好运气又在关键时刻帮了东罗马——东罗马又一次绝处逢生。这次绝处逢生之后，东罗马又会面临着怎样的命运呢？会不会又是打败了一个强邻，又接着出现一个呢？
是的，东罗马是悲催的，同时也是非常幸运的；东罗马是幸运的，同时也是非常悲催的。东罗马打败了一个又一个强邻，但自身势力也削弱了，还没来得及复兴，就又出现了一个又一个强邻。处于四战之地的东罗马不可避免地一次又一次地重复悲催的历史。
强大的塞尔柱帝国突然分裂成许多小国后，东罗马又遇到了复兴良机，但遗憾的是，它由于种种原因让复兴机会悄悄溜走了，导致周边一个极不起眼的另一个突厥部落抓住时机崛起，最终将其消灭。
奥斯曼土耳其人是游牧突厥部落的一支，原来游牧于中亚的呼罗珊地区(即阿尔泰山一带)。他们是众多突厥部落中势力非常小且处于边缘地位的一支，臣服于其他强大的部落才得以生存。
13世纪时，为了躲避蒙古铁蹄的蹂躏，他们辗转迁移到黑海南岸的小亚细亚半岛，依附于塞尔柱土耳其人建立的鲁姆苏丹国，并信奉伊斯兰教。鲁姆苏丹国在阿拉伯帝国分裂后兴起，并发展成塞尔柱帝国——统治中亚的大帝国。塞尔柱帝国将奥斯曼土耳其人与东罗马紧邻的西北边境地区萨卡利亚河畔，作为藩属守卫边界，抗击东罗马人。不难看出，奥斯曼土耳其人是作为抵挡东罗马的炮灰而存在于西亚的。
公元1288年，奥斯曼出任土耳其部落的埃米尔，即酋长。奥斯曼雄武有略，野心勃勃，一继位就向外扩张势力。他看准历史时机，不仅想方设法攻掠同族酋长们的领地，还侵略长期战乱的东罗马小亚细亚。因为东罗马内忧外患，已经外强中干，尽管还维持着小亚细亚西北角地区的统治，但其统治力量已经极度虚弱。加上东罗马一直实行重税政策，小亚细亚的人民也并不真心支持他们。奥斯曼兼并邻近部落后，攻占美朗诺尔城，将其改名为卡加希沙尔，作为首府，并于1300年自称苏丹，宣布建国。
奥斯曼是个天才的组织者，他把部落成员训练成一支组织严密、颇有战斗力的武装力量，将掠夺的土地分封给将士，鼓励他们勇敢战斗。公元1301年，奥斯曼土耳其人侵占富庶的卑斯尼亚平原，经过逐步蚕食，占领了东罗马在小亚细亚的领土。1317年，奥斯曼进攻布鲁沙城。布鲁沙是东罗马在小亚细亚西北部的重要城市，由于城垣坚固、防守森严，战争持续了9年之久。公元1326年，当布鲁沙城投降时，奥斯曼已经生命垂危。布鲁沙的陷落标志着东罗马人在小亚细亚一角统治的崩溃。
奥斯曼人定都布鲁沙，控制了通往欧洲的咽喉要道达达尼尔海峡，不仅进一步巩固了国家基础，而且为向巴尔干扩张铺平了道路。奥斯曼死后，这个国家就称为奥斯曼帝国。
公元1326年，吴尔汗继位，其英武有为、远见卓识不让其父。他即位后，厉行进取，继续向外扩张领土。1331年，他从东罗马手中夺取尼西亚城，1337年攻占与君士坦丁堡近在咫尺的尼克米底亚城。在不到10年的时间里，东罗马在小亚细亚的领土全被纳入奥斯曼帝国版图。
在积极开疆拓土的同时，吴尔汉还特别留心政事，进行军队建设和政治建设。其中影响巨大的是，吴尔汗对军队进行改编，建立常备军——由得到采邑的封建主提供的军队和正规的新军。
新军最初由战俘和奴隶中的青少年组成，以后随着对外扩张需要，逐渐变为征集巴尔干地区的少年充任，经过严格训练，成年后补充到新军。新军官兵待遇优厚，享有特权，可以提升为军事、行政长官。不过，他们要终生服役，过集体生活，不得结婚。奥斯曼帝国对新军官兵施以特殊的严格军事训练，数年持续不断，其中包括精选的科目和一般科目，如军事理想、军事知识技能以及阅读、写作、举止风度、身体素质等。吴尔汗依靠这支强劲的军队，不仅夺取了东罗马在小亚细亚的领土，而且把侵略矛头指向了东南欧。
当时，东罗马已沦为二等国家，不仅领土大为缩小，而且政治上也四分五裂，内讧迭起，连年混战。1321年，东罗马皇帝安德洛尼克二世取消了他的孙子安德洛尼克三世的王位继承权，祖孙之间兵戎相见，战争一直延续到1326年，以安德洛尼克三世取得王位继承权而告结束。
1341年，安德洛尼克三世死后，其子11岁的约翰五世刚一继位，贵族约翰·坎塔丘济那就在色雷斯自立为帝。双方内战不休，各自向外乞援。1344年，约翰·坎塔丘济那把女儿狄奥多拉嫁给吴尔汉，以求得奥斯曼人的援助。吴尔汉乘机派6000铁骑，渡过达达尼尔海峡，插足欧洲事务。
1349年，吴尔汗再次应坎塔丘济那的请求，派遣2万骑兵助其抗击塞尔维亚人的入侵。于是，奥斯曼帝国的势力渐渐伸入到东南欧。1354年，奥斯曼人乘势占领了博斯普鲁斯海峡靠欧洲沿岸的加里波里半岛，不再返回亚洲。后来，东罗马曾想利用塞尔维亚人迫使土耳其人退回亚洲，但未能实现。坎塔丘济那与吴尔汗的翁婿关系也遂即告终。这样，加里波里就成为奥斯曼人进军欧洲的桥头堡。
1359年，苏丹穆拉德一世即位后，继续向色雷斯进军。在奥斯曼人的迅猛攻击下，东罗马境内一些名城相继陷落。1361年，阿德里亚堡亦被奥斯曼帝国占领。同时，一批又一批土耳其人，源源不断地渡过达达尼尔海峡，定居在巴尔干。1367年，苏丹穆拉德一世移都阿德里亚堡。不久，奥斯曼军占领整个色雷斯，切断了东罗马君士坦丁堡和巴尔干半岛其余部分的联系，使东罗马陷于孤立。
这样，东罗马仅仅保留着君士坦丁堡一隅，国境蹙到无可再蹙的地步。1363年，东罗马皇帝约翰五世被迫乞和于土耳其：承认了土耳其在色雷斯的主权，自贬为奥斯曼土耳其人的一个属国。
到此时，东罗马已经沦落到如此不堪的地步，但如果它的皇帝够励志的话，也绝非没有复兴的希望。因为奥斯曼人的扩张遭到了巴尔干各国人民的强烈反抗。双方激战了半个多世纪，奥斯曼帝国才控制除了君士坦丁堡城和伯罗奔尼撒半岛部分地区外的巴尔干半岛。如果东罗马抓住机会，在半个世纪内积蓄实力，那么摆脱奥斯曼土耳其的臣属国地位还是不难做到的。
奥斯曼帝国征服巴尔干半岛绝大部分后，上天也给了东罗马复兴的机会。正当奥斯曼帝国扩张之势锐不可当，大有席卷东南欧、征服东罗马之际，帖木儿帝国在中亚细亚兴起。奥斯曼帝国的亚洲势力受到了帖木儿帝国的威胁。这两个突厥人建立的帝国大打出手，双方于1402年7月28日在安卡拉决战。而决战结局对东罗马相当有利，奥斯曼帝国战败，被迫降为帖木儿帝国的藩属。而帖木儿帝国在洗劫小亚细亚，恢复了塞尔柱诸小国君主的王位之后，带着大量战利品，胜利地返回了首都撒马尔罕。
奥斯曼帝国军事上的惨败引起了帝国内讧。安卡拉一战，奥斯曼苏丹巴叶济德被俘身死，国内大乱，诸王子争夺王位，连年混战。几乎同时，农民起义此起彼伏。直到1413年，苏丹穆罕默德一世即位，奥斯曼帝国才结束国内的无政府状态。此期间，如果东罗马皇帝励志图强的话，依然有很大的机会。因为苏丹穆罕默德一世才干一般，在位期间也没什么建树。可惜，东罗马统治者并没抓住机会复兴。这决定着东罗马走向灭亡为期不远了，因为历史多次给其复兴时机，而它多次视而不见，一旦奥斯曼帝国恢复元气，那么东罗马就走到了历史的尽头。
1421年，穆拉德二世继任奥斯曼帝国苏丹。他是个有才华、有野心的人，雄心勃勃，立志要灭亡东罗马，占领君士坦丁堡。为了实现此目标，他不惜用重资铸造新式大口径火炮——臼炮，准备攻城器械，改编军制，建造新式船只战舰，储备甲胄、弓箭、弹药，组建庞大舰队，筹措粮草，研究制定各种攻城战略方案，以便彻底摧毁东罗马，称霸欧洲。
君士坦丁堡整个城市呈不规则的三角形，北濒金角湾，南临马尔马拉海，东面隔着博斯普鲁斯海峡与小亚细亚遥遥相望，只有西面三角形的底部与陆地相连。
君士坦丁堡曾在历史上多次遭到攻击，虽然从来没被攻克过，但是任何人都不敢有丝毫懈怠，不得不将城池的防御工事做得相当严密。君士坦丁堡易受攻击的西面陆地修筑有两道城墙，外城墙高七八米，每隔50至100米筑有一座城楼；内城高12米，在相当于外城塔楼中间的位置筑有高20米左右的城楼，城外是18米左右深的护城壕。在金角湾入口，东罗马军用铁索封锁港湾的入口水域。君士坦丁堡的地势险要，城墙坚固，防守森严，虽然东罗马此时只有8000雇佣兵和20艘战舰的城防力量，但要想攻破它也非易事。
1453年4月，继位不到两年的奥斯曼帝国苏丹穆罕默德二世亲自统率12万步兵、2万骑兵、1万别动队、300艘大小战舰，从水陆两路浩浩荡荡扑向东罗马首都君士坦丁堡，志在一举灭掉东罗马。奥斯曼陆军从西面逼近城堡，海军在海上遥相策应，将城堡团团围住。
4月6日，奥斯曼军首先从西线发起攻势，左翼5万，右翼10万，苏丹穆罕默德二世率精锐的加尼沙里兵团坐镇中军，在大红色夹金丝的华丽帐篷中运筹帷幄。
这是关系东罗马生死存亡的一次攻城战。东罗马皇帝此前虽然无视多次复兴的历史机遇，但在此时已经别无选择，不得不督率城内守军奋力抵抗。在东罗马末帝君士坦丁十一世指挥下，君士坦丁堡上空硝烟弥漫，疾矢如雨，奥斯曼官兵始终未能越过护城的壕沟。
奥斯曼帝国苏丹穆罕默德二世见君士坦丁堡军民抵抗的意志很坚决，意识到利用常规的攻城战术难以攻克，便命令重炮轰城，掩护步兵进攻，加大攻城力度。在隆隆炮声中，数万奥斯曼将士手持大刀长矛，携带树枝、滚动着大木桶冲向护城壕，企图填平壕沟。东罗马守军以密集的火力封锁护城壕，又击退了奥斯曼军的多次冲锋。
这一次，无论是奥斯曼帝国，还是已经气息奄奄的东罗马，都使出浑身解数，力图赢得战争。
奥斯曼人见强攻不下，一面组织火炮继续轰城，轮番佯攻，一面在地底挖掘地道，以便从护城壕和两道城墙下面穿过，直通君士坦丁堡城里。但是，地道还没有挖通，就被君士坦丁堡的军民发现，用炸药将其炸毁。
之后，奥斯曼军又发动了新的攻势。在密集炮火配合下，奥斯曼军推出数十辆装有轮子的活动堡垒，投入战斗，集中火力攻击圣罗马努斯之门（君士坦丁堡的城门之一）。这种活动堡垒外面以三层牛皮包裹，不怕火烧，里面装备有用滑轮操纵升降的攻城云梯。他们企图利用这种战车接近城墙，从而攻进城内。
经过多次激战，奥斯曼军仍然没能攻破城池。与此同时，奥斯曼海军也遭受了挫折。东罗马的4艘热那亚军舰击沉了数艘奥斯曼军舰，冲破包围圈，进入马摩拉海，为君士坦丁堡城送去了大量武器弹药、粮食军需物资。
怒不可遏的穆罕默德二世，鞭笞疏忽职守的舰队司令。在接连失利的情况下，穆罕默德二世召集将士分析敌情、研究对策。他们认为，东罗马在金角湾的防线比较薄弱，如能在那一带偷袭成功，将会使东罗马措手不及，陷于被动。但是，金角湾入口处防守严密，而且又有铁索拦河封锁，舰队无法越过。最终，穆罕默德二世采纳了这样一个建议——借道热那亚商人控制的加拉塔据点潜入金角湾。为此，奥斯曼人以保障热那亚在加拉塔的商业特权作为交换条件，买通了贪婪的热那亚商人。
4月22日，奥斯曼军先在加拉塔的陆地上用坚厚的木板铺设了一条道路，木板上又厚厚的涂抹上大量的牛羊油脂，以减少摩擦。然后，把船只用滑车吊到陆地上的木板路，由牛拖曳着前进。仅用了一夜时间，就有70艘轻型船舰通过这条滑道，从陆上进入金角湾。随后，奥斯曼人迅速地在金角湾上架起一座浮桥，在岸边筑起炮台，控制了整个金角湾，使君士坦丁堡腹背受敌。
奥斯曼舰队突然出现在金角湾内，让东罗马人惊恐不已。他们匆忙从西部防线抽调兵力，以加强金角湾防线。虽然军事形势对东罗马越来越不利，但君士坦丁堡的守军仍然顽强抵抗，击退了土耳其人一次又一次进攻。因为东罗马已经没有任何退步了，存亡就取决于保卫君士坦丁堡是否成功，而君士坦丁堡曾多次成功击退敌人的围攻。
5月27日，奥斯曼帝国苏丹穆罕默德二世分批检阅陆海军将士，亲自做了鼓舞军心的总动员，号召他们奋力攻克君士坦丁堡，并许诺他们在破城后可以在城中为所欲为，肆意掠夺。已经占领金角湾的奥斯曼军军心大振。
5月29日拂晓，奥斯曼帝国苏丹穆罕默德二世下达总攻命令。一时间，万炮轰鸣，火光冲天，炮弹如冰雹向城堡倾泻，数万名奥斯曼将士扛着云梯，喊杀震天地冲向城垣。与此同时，马摩拉海和金角湾方面的奥斯曼海军也发起了一次又一次猛烈的进攻，尽管遭到东罗马守军的顽抗，未能登陆攻进城去，却牵制了东罗马的大量兵力，有力地配合了奥斯曼西线的进攻。
在君士坦丁堡西线，在苏丹穆罕默德二世亲自督战下，精锐的加尼沙里军团的将士很快攻到城边。在城墙上、云梯上，他们和东罗马守军展开了殊死的白刃战。东罗马军拼命厮杀，勉强支持。不料，在圣罗马门以北的一段城墙被炸开，奥斯曼军潮水般从缺口涌入城内。东罗马末代皇帝君士坦丁十一世仍企图组织临近军队增援，但已来不及了，东罗马守军已陷入溃乱状态，沦落为奥斯曼军砍杀的对象，完全失去了有组织的抵抗。
东罗马末代皇帝君士坦丁十一世眼见大势已去，急忙脱去皇帝服饰，夺路而逃，但在混战中被奥斯曼人杀死。但是，君士坦丁堡军民却仍然顽强地与奥斯曼人进行巷战。直到当天深夜，奥斯曼人才占领君士坦丁堡全城。残存的东罗马军以及君士坦丁堡的居民，都被奥斯曼军俘虏，最终被卖为奴隶。历时一千余年的东罗马就此灭亡，立国有两千二百多年的罗马帝国最后的一支后裔灭亡。罗马帝国正式宣告终结。
1457年，在君士坦丁堡被攻克的4年后，征服者奥斯曼帝国苏丹穆罕默德二世从阿德里亚堡迁都到君士坦丁堡，并将该城改称为伊斯坦布尔，将圣·索菲亚大教堂改为清真寺。从那时起直到1930年，伊斯坦布尔一直是奥斯曼帝国的首都。